Den Forschern ist es erstmals gelungen, Rezeptoren in das menschliche Gehirn einzubringen, mit deren Hilfe sie die Aktivität der Nervenzellen medikamentös regulieren können. Die bahnbrechende Gentherapie wurde entwickelt, um drei Patienten mit medikamentenresistenter Epilepsie zu helfen, indem sie die Aktivität der Bereiche im Hippocampus dämpft, die Anfälle auslösen. Die Therapie verursachte keine nennenswerten Nebenwirkungen und scheint die Häufigkeit der Anfälle verringert zu haben, berichtete vor einigen Tagen die chinesische Forschergruppe, die die klinische Studie durchgeführt hat, auf den Seiten von „The New England Journal of Medicine“ .
Vor zehn Jahren schien die Vorstellung, diese Technik – die als „Chemogenetik“ bezeichnet wird – bei Menschen anzuwenden, noch wie Science-Fiction, sagt Keri Martinowich, Neurowissenschaftlerin am Lieber Institute for Brain Development, die nicht an der Arbeit beteiligt war. Doch obwohl die langfristige Sicherheit solcher Therapien noch untersucht werden muss, birgt die Technik nach Ansicht der Expertin ein enormes Potenzial.
Die Chemogenetik wird seit einiger Zeit in großem Umfang von Neurowissenschaftlern eingesetzt, die Gehirnschaltkreise an Tiermodellen untersuchen. Zu diesem Zweck werden speziell dafür entwickelte Rezeptoren in eine Zielpopulation von Neuronen eingebracht, entweder durch die Einführung der Gene für diese Proteine mithilfe von Viren oder durch genetische Modifikation des Tieres, sodass es das Gen exprimiert. Einige dieser Rezeptoren dienen dazu, die Aktivität der Nervenzellen einzuschalten, andere wiederum, sie auszuschalten. Dies geschieht jedoch nur in Gegenwart eines bestimmten Medikaments.
Seit dem Aufkommen der Chemogenetik vor 20 Jahren erwägen Forscher deren Einsatz in der Humanmedizin, sagt Bryan Roth, Pharmakologe an der University of North Carolina in Chapel Hill, der diese Technologie entwickelt hat. Zahlreiche Unternehmen zeigten Interesse, doch bisher war niemand bereit, das Risiko einzugehen. Die Methode erwies sich bei Mäusen und Affen als vielversprechend bei der Kontrolle von Anfällen, doch die Experten waren weiterhin sehr skeptisch, ob sich die Ergebnisse sicher auf den Menschen übertragen lassen, sagt Minmin Luo, Neurobiologin am Chinesischen Institut für Hirnforschung, die die Studie leitete und deren Unternehmen, GenAns Biotechnology, die getesteten chemogenetischen Werkzeuge entwickelt hat.
Luo und ihr Team behandelten in Zusammenarbeit mit dem Neurochirurgen Guoguang Zhao vom Xuanwu-Krankenhaus drei Epilepsiepatienten, deren Anfälle durch eine übermäßige Aktivität des Hippocampus ausgelöst wurden und die mit herkömmlichen Medikamenten nicht behandelt werden konnten. Bei diesen Patienten wäre der nächste Schritt normalerweise eine Operation zur Entfernung der betroffenen Hirnregionen, was einen sehr schwerwiegenden Eingriff darstellt. Stattdessen injizierte das Ärzteteam mehrere Millionen Kopien eines Adeno-assoziierten Virus (AAV), das so entwickelt wurde, dass es das Gen eines medikamentenempfindlichen Rezeptors in den Hippocampus transportiert, wobei die Nadel mithilfe von Live-MRT-Bildgebung gesteuert wurde. Das Gen wurde so konzipiert, dass es sich nur in den exzitatorischen Nervenzellen exprimiert, die die Aktivität anderer Gehirnzellen steuern, während die inhibitorischen Nervenzellen unberührt bleiben.
Nach der Genesung begannen die Patienten, zusätzlich zu ihren Antiepileptika das Rezeptor-aktivierende Medikament Clozapin einzunehmen. Dem Bericht des Teams zufolge wurde die Therapie von den Patienten gut vertragen; es traten lediglich geringfügige Nebenwirkungen auf. Die Patienten werden weiterhin beobachtet, um die Langzeitsicherheit zu gewährleisten. Obwohl diese Studie in erster Linie noch dazu diente, die Sicherheit der Technik zu bewerten, stellte das Team fest, dass die Anfallshäufigkeit in den Wochen nach der Operation um 92,6 % zurückging.
„Ich halte diese Ergebnisse für sehr vielversprechend und betrachte sie als einen wichtigen ersten Schritt auf dem Gebiet der Gentherapie bei Epilepsie“, sagt Gabriele Lignani, Epilepsieforscherin am University College London. Sie betont jedoch, dass wir uns noch in einem frühen Stadium befinden und weitere Studien mit größeren Patientengruppen erforderlich sind. Das Team um Luo hat sowohl von der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde (FDA) als auch vom chinesischen Zentrum für Arzneimittelbewertung die Genehmigung zur Durchführung klinischer Studien der Phase I erhalten.
GenAns entwickelt zudem eine chemogenetische Therapie zur Behandlung einer Form von therapieresistenten, schweren chronischen Schmerzen. Laut Luo sind die Ergebnisse zur Validierung des Konzepts – die noch nicht veröffentlicht wurden – vielversprechend, und bereits in diesem Zusammenhang wurde bei den Aufsichtsbehörden ein Antrag auf Durchführung klinischer Studien der Phase I gestellt.
Eine andere chinesische Forschergruppe hat eine klinische Studie gestartet, in der die Methode zur Behandlung der Parkinson-Krankheit getestet wird. Ziel ist es, die Aktivität der subthalamischen Kerne zu verringern, die bei dieser Erkrankung übermäßig aktiv werden. Die derzeitige Behandlungsmethode der Parkinson-Krankheit, die Tiefenhirnstimulation, nutzt elektrische Impulse zur Regulierung der Aktivität dieses Bereichs, doch handelt es sich dabei um eine grobe Lösung, die unterschiedslos auf alle umliegenden Zellen wirkt. Die Chemotogenetik hingegen lässt sich gezielt auf die erregenden Nervenzellen ausrichten.
Theoretisch könnte die Chemogenetik bei der Behandlung zahlreicher Erkrankungen nützlich sein, bei denen die Funktionsweise der Nervenbahnen bekannt ist. „Das ist nicht wie bei der Arzneimittelentwicklung, wo man erst das Ziel finden muss“, sagt Martinowich. „Wir wissen, welche Nervenbahnen und welche Zelltypen wir ansprechen müssen.“
Ähnlich wie andere Formen der Gentherapie basiert auch die Chemogenetik auf der Infektion von Zellen mit AAV. Bei hohen Dosen kann dies eine schädliche, ja sogar tödliche Immunreaktion auslösen. Doch die Chemogenetik hat in dieser Hinsicht einen Vorteil, sagt Luo: Da sie auf einen bestimmten Hirnkreislauf oder eine bestimmte Hirnregion – in diesem Fall ausschließlich auf den Hippocampus – ausgerichtet werden kann, ist eine relativ niedrige AAV-Dosis erforderlich. Laut Luo hat seine Forschungsgruppe im Rahmen klinischer Studien zur Behandlung von Epilepsie und zur Schmerzlinderung bisher 16 Patienten behandelt. „Die Sicherheit ist bisher sehr gut“, sagt er, und auch die Ergebnisse seien vielversprechend.
