Lisa Dutton wurde 2017 für tumorfrei erklärt und feierte mit ihrer Familie und ihren Freunden, obwohl sie wusste, dass ihre Krebserkrankung noch nicht vorüber war. Bei bis zu einem Drittel der geheilten Brustkrebspatientinnen kann es zu einem Rezidiv kommen, das manchmal erst Jahrzehnte später wieder auftritt. Aber auch bei vielen anderen Tumoren ist bekannt, dass sie in den Jahren nach der Erstbehandlung zurückkehren, manchmal mit einer viel höheren Rate als bei Brustkrebs. "Es geht einem ständig durch den Kopf, was Stress verursachen kann", sagt Dutton, die vor ihrer Pensionierung als Beraterin für Gesundheitsmanagement gearbeitet hat.

Als Teil ihrer Behandlung nahm Dutton an einer klinischen Studie namens SURMOUNT teil. Dabei wurden speziell schlafende Tumorzellen aufgespürt, von denen viele Forscher glauben, dass sie zumindest teilweise das Wiederauftreten von Krebs erklären könnten. Diese ruhenden Tumorzellen entgehen der ersten Behandlung und wandern in andere Teile des Körpers. Anstatt sich sofort zu teilen und Tumore zu bilden - typisch für metastasierenden Krebs, bei dem sich Zellen vom Haupttumor ausbreiten - bleiben die ruhenden Zellen inaktiv. Sie verstecken sich vor dem Immunsystem und teilen sich nicht aktiv. Sie können jedoch später aufwachen und Tumore bilden.

Obwohl Dutton selbst wusste, dass seine Behandlung nicht unbedingt alle Spuren des Krebses beseitigt, sagte er, dass er im Jahr 2020 schockiert war, als zum ersten Mal schlafende Zellen in seinem Knochenmark entdeckt wurden. Forscher haben solche ruhenden Tumorzellen, die auch als disseminierte Krebszellen bezeichnet werden, auch bei Brust-, Prostata-, Lungen-, Dickdarm- und anderen Krebsarten entdeckt, und es wird zunehmend vermutet, dass sie bei der Entstehung einiger metastasierender Krebsarten eine Rolle spielen.

In den letzten zehn Jahren wurden zahlreiche Versuche unternommen, um ruhende Zellen zu identifizieren und ihr Verhalten zu verstehen, mit dem Ziel, sie zu behandeln. Derzeit laufen mehrere klinische Versuche, um potenzielle Therapien zu testen. Obwohl die erste Studie, an der Dutton teilnahm, nur der Überwachung der Zellen diente, hat er inzwischen eine zweite begonnen: CLEVER zielt nun darauf ab, diese Zellen zu entfernen . Mit dem Fortschreiten dieser Studien werden immer mehr Forscher von den offenen Fragen über ruhende Zellen angezogen, z. B. was die Ruhephase auslöst und wie sie bekämpft werden kann.

"Wir sehen, dass mehrere Gruppen zu den gleichen Schlussfolgerungen kommen, was immer sehr ermutigend ist", sagt Cyrus Ghajar, ein Krebsbiologe am Fred Hutchinson Cancer Center in Washington, DC. Laufende Studien zeigen, wie groß die Fortschritte sind, bestätigt er.

Eine stille Bedrohung

Die Existenz ruhender Tumorzellen wurde bereits in den 1930er Jahren vermutet, als der australische Pathologe Rupert Willis einige sekundäre Krebserkrankungen auf solche Zellen zurückführte . Als die Lebensspanne von Menschen, die eine Tumorbehandlung erhalten hatten, verlängert wurde, stellten der Forscher und andere fest, dass die Krankheit manchmal später zurückkehrte und oft aggressiver wurde. Trotz dieses frühen Hinweises wurde das Konzept der Keimruhe jahrzehntelang weder populär noch besonders erforscht.

Auch Lewis Chodosh, ein Arzt an der Universität von Pennsylvania, stieß auf heftigen Widerstand, als er vor mehr als 20 Jahren begann, die Idee mit Kollegen zu diskutieren.

Damals behaupteten viele Experten, dass wiederkehrende Krebserkrankungen neu seien und in keinem Zusammenhang mit früheren Diagnosen stünden. "Von dieser Denkweise kann man nur abrücken, wenn sich genügend Beweise ansammeln", sagt Chodosh, der zusammen mit Angela DeMichele, einer Onkologin an der Universität von Pennsylvania, an den Studien SURMOUNT und CLEVER beteiligt ist.

Anhand einiger Zellmarker haben die Forscher jetzt ruhende Tumorzellen in verschiedenen Teilen des Körpers identifiziert. Diese Marker verraten den Experten nicht nur, ob die Zellen wachsen und sich teilen, sondern auch, woher sie stammen und mit welcher Art von Krebs sie in Verbindung stehen. Die Methoden sind jedoch nicht perfekt, und die Experten versuchen immer noch herauszufinden, ob einige Zellen eher in den Ruhezustand übergehen als andere und welche Merkmale diese Zellen kennzeichnen.

Es ist nicht ganz klar, wie und warum diese Zellen den Blutkreislauf verlassen und sich in bestimmten Teilen des Körpers, wie dem Knochenmark und den Lymphknoten, ansammeln. Und selbst in diesen Verstecken sind sie extrem selten, denn unter einigen Millionen gesunder Zellen finden sich nur einige wenige, sagt Ghajar. Ihr ruhender Zustand schützt sie vor konventionellen Behandlungen wie der Chemotherapie, die auf sich schnell teilende Zellen abzielt.

Trickreiche Eigenschaften

Laut Petros Tsantoulis, Onkologe an der Universität Genf, unterscheidet sich diese Ruhephase von anderen bekannten Zuständen wie der Alterung, bei der sich alte Zellen nicht mehr teilen, weil sie sich auf ihren Tod vorbereiten. Unter den richtigen Bedingungen beginnen sich die schlafenden Zellen wieder zu teilen. Sobald sie geweckt werden, vermehren sich diese Zellen zu Tumoren, die den ursprünglichen Tumor in seiner ganzen Komplexität reproduzieren.

Dies hat einige Forscher zu der Hypothese veranlasst, dass es sich bei ruhenden Tumorzellen um Krebsstammzellen handeln könnte, d. h. um Zelltypen, die durch Erneuerung und Differenzierung zu Tumoren führen können - oder zumindest um Krebszellen, die stammzellähnliche Eigenschaften aufweisen. Ruhende Tumorzellen weisen in der Tat einige der Eigenschaften auf, die normalerweise mit Stammzellen in Verbindung gebracht werden, wie z. B. die Überexpression von bestimmten Genen. Laut dem Krebsbiologen Joan Massagué, Direktor des Sloan Kettering Institute in New York, verbringen Stammzellen die meiste Zeit im Ruhezustand und erwachen erst nach einer Verletzung oder Erkrankung. Die Existenz von Krebsstammzellen ist jedoch nach wie vor umstritten.

Diese offenen Fragen könnten jedoch bald geklärt werden. Dank fortschrittlicher Labortechniken, die eine genauere Untersuchung einzelner Zellen ermöglichen, ist es jetzt möglich, ruhende Tumorzellen zu identifizieren, zu isolieren und für weitere Untersuchungen anzureichern. So entwickelt das Team von Chodosh und DeMichele einen Test zur Identifizierung ruhender Zellen. Laut Chodosh ist dieser Test empfindlicher als die bisherigen Methoden und könnte letztlich dazu beitragen, die Zahl der Menschen, die ruhende Zellen in sich tragen, besser einschätzen zu können.

Ghajar hingegen verfolgt einen anderen Ansatz für diese Zellen. Wenn beispielsweise eine ruhende Zelle aus einem Brusttumor in das Knochenmark eingebracht wird, dürfte sie viele der Merkmale von Brustkrebszellen beibehalten, die ihre Identifizierung ermöglichen.

- sagt Ghajar und weist darauf hin, dass Krebszellen bei ihrer Ausbreitung häufig ihre Form, ihre Größe und ihr Verhalten ändern: "Wir müssen über eine Definition hinausgehen, die auf einheitlichen Merkmalen beruht, und stattdessen die Mutationen in den Zellen den Mutationen im Elterntumor zuordnen, so dass wir eine ausgebreitete Zelle nicht dadurch definieren, wie sie unserer Meinung nach aussehen sollte, sondern dadurch, was ihr Genom uns über sie verrät."

Schlaf und Wachsein

Neben der Definition des Ruhezustands wollen die Forscher auch verstehen, wie und warum Zellen in den Ruhezustand gehen und welche Auslöser sie aufwecken. Laut Judith Agudo, einer Immunologin am Dana-Farber Cancer Institute in Massachusetts, gehen Zellen wahrscheinlich als Schutzmaßnahme in den Ruhezustand über. Als Teil des Tumors sind einzelne Zellen zwar vor Angriffen des Immunsystems geschützt, aber sobald sie sich verselbstständigt haben, können sie leicht zerstört werden, wenn sie sich nicht verstecken.

Die Forschung hat gezeigt, dass Zellen im Ruhezustand in Kontakt mit ihrer Mikroumgebung bleiben und sich selbst verändern, um aktiv einen Ruhezustand aufrechtzuerhalten. So scheinen Zellen im Ruhezustand die Expressionsmuster von Genen zu verändern, die am Überleben der Zelle beteiligt sind, darunter ein zentraler Regulator des Zellstoffwechsels und des Wachstums, der mTOR-Signalweg. Zellen betreiben auch eine Form des Selbstrecyclings, die Autophagie - wörtlich "Selbstverzehr" -, die es Zellen im Ruhezustand ermöglicht, ihre internen Ressourcen zu recyceln und mit kleinen Beiträgen aus ihrer Umgebung zu überleben .

Die Zellen scheinen auch eine komplexe Beziehung zu ihrer äußeren Umgebung, einschließlich des Immunsystems, zu haben. Laut Julio Aguirre-Ghiso, Direktor des Montefiore Einstein Cancer Center in New York, spielt die Immunreaktion nicht nur eine Rolle bei der Einleitung der Ruhephase, sondern auch bei deren Aufrechterhaltung und Beendigung. Er und sein Team haben gezeigt, dass Makrophagen in der Lunge ein spezielles Protein produzieren, das sich an schlafende Brustkrebszellen bindet und die Ruhephase verstärkt. Andere Forschungsarbeiten befassen sich damit, wie sich ruhende Zellen der Überwachung durch Immunzellen entziehen können, darunter T-Zellen und natürliche Killerzellen.

Insgesamt deuten die Forschungsergebnisse darauf hin, dass Zellen meist so lange ruhen, bis das Immunsystem in irgendeiner Weise gestört und das Gleichgewicht so verändert ist, dass die Zellen gefahrlos erwachen können. Diese Veränderungen können mit Verletzungen oder Krankheiten einhergehen, und die Forschung der letzten Jahre hat Zellschäden sowie COVID-19 und Influenza Infektionen mit dem Aufwachen aus dem Ruhezustand in Verbindung gebracht. Auch Alterung, Fibrose, chronischer Stress oder Lebensstilentscheidungen können zum Wiederaufleben beitragen.

Für die Zellen ist es ein Glücksspiel, sagt Shelly Peyton, eine Bioingenieurin an der Tufts University in Massachusetts. Zellen versuchen ständig, schon bei der geringsten Störung aus dem Ruhezustand herauszukommen, nur um dann oft abzusterben. "Aber wenn das Gleichgewicht gestört ist, kommt es oft zur Metastasierung", sagt die Expertin.

Peytons Arbeit konzentriert sich auf die Fibrose, die Bildung von faserigem Bindegewebe im geschädigten Bereich, die oft mit Krebs in Verbindung gebracht wird, weil die Steifheit das Tumorwachstum und die Signalübertragung zwischen Zellen fördert. Das Knochenmark, in dem sich oft schlafende Zellen befinden, ist jedoch weich, und Peyton untersucht, ob diese weiche Umgebung einer der Faktoren sein könnte, die die Ruhephase fördern. Er hält es für möglich, dass der natürliche altersbedingte Verlust der Knochendichte (Osteoporose) oder hormonelle Veränderungen bei Frauen mit einer Vorgeschichte von Brustkrebs eine Fibrose auslösen könnten, die möglicherweise zum Wiederauftreten von Krebs beiträgt.

Keine einzige Antwort

Im Jahr 2018 wurde die Erforschung von Behandlungen für schlafende Zellen aus regulatorischer Sicht dadurch gefördert, dass die US Food and Drug Administration (FDA) den Anwendungsbereich von Krebstherapien auf solche erweitert hat, die nicht nur auf die Verkleinerung von Tumoren, sondern auch auf die Verhinderung oder Verzögerung des Wachstums von Sekundärtumoren abzielen. Die meisten Forschungsgruppen, die sich mit dem Thema Ruhezustand befassen, zielen darauf ab, das Wiederauftreten von Krebs zu verhindern, indem sie ruhende Zellen dort abtöten, wo sie in den Ruhezustand übergehen.

Ghajar beispielsweise glaubt, dass ruhende Zellen nicht aufgrund einer ausgeklügelten Immunumgehung verborgen bleiben, sondern weil sie nicht von genügend T-Zellen kontaktiert werden. Er und sein Team untersuchen , ob eine Behandlung mit CAR-T-Zellen - genetisch veränderten Versionen der eigenen Immunzellen - die Wahrscheinlichkeit erhöhen kann, dass Immunzellen auf schlafende Tumorzellen treffen. Andere Forscher untersuchen die Signal- und Stoffwechselwege, die für das Überleben von Krebszellen erforderlich sind. Behandlungen, die auf aktive Krebszellen durch Mechanismen abzielen, die nicht auf der Zellteilung beruhen, könnten auch gegen ruhende Tumorzellen wirksam sein.

Aguirre-Ghiso zielt auf Wege ab, die es den Zellen ermöglichen, in feindlichen Umgebungen zu überleben, und stellt fest, dass sowohl aktive als auch ruhende Zellen auf ähnliche Mechanismen angewiesen sind, um an Orten zu überleben, an denen sie nicht überleben sollten. Er ist Mitbegründer eines New Yorker Unternehmens namens HiberCell, das ein Molekül entwickelt hat, das das PERK-Enzym hemmt. Dieses Enzym spielt eine Rolle bei der Fähigkeit von Zellen, nach Stressreizen in einen stabilen Zustand zurückzukehren, was als integrierte Stressreaktion bezeichnet wird. Der PERK-Inhibitor unterbricht diese Reaktion gerade so weit, dass die Zellen zerstört werden.

Auf der Grundlage der präklinischen Ergebnisse erteilte die FDA im Schnellverfahren die Zulassung für den Inhibitor zur Behandlung von Magenkrebs und anderen soliden Tumoren, und das Team schloss auch eine klinische Studie der Phase I im Jahr 2023 ab. Obwohl sich die Forschung im Allgemeinen auf Krebszellen konzentriert hat, testet das Team laut Aguirre-Ghiso derzeit die Wirksamkeit des Moleküls gegen ruhende Tumorzellen in der Lunge und im Knochenmark von Tiermodellen.

Die vielleicht größten Fortschritte wurden durch Bemühungen erzielt, die Autophagie zu blockieren, die die Fähigkeit ruhender Zellen einschränkt, sich selbst zu recyceln. "Da diese Zellen nur sehr wenig zum Überleben brauchen, kann der Entzug selbst einer kleinen Menge ausreichen, um sie in eine Todesspirale zu schicken", sagt Robin Anderson, Brustkrebsforscher am Olivia Newton-John Cancer Research Institute in Australien.

Die Unterbrechung der Autophagie war das Ziel der klinischen Phase-II-Studie CLEVER, an der Dutton teilnimmt, sowie von zwei weiteren Studien, die von DeMichele und Chodosh geleitet werden. In den drei klinischen Studien wird die Wirksamkeit des Autophagie-Hemmers Hydroxychloroquin allein und in Kombination mit anderen Therapien untersucht. Dazu gehören Medikamente, die in die mTOR-Signalübertragung eingreifen, Mittel, die die Zellproliferation hemmen, und Immuntherapien, die Tumorzellen freilegen, um sie für das Immunsystem sichtbar zu machen.

In der CLEVER-Studie erhielten etwa 50 Brustkrebspatientinnen Hydroxychloroquin, entweder allein oder in Kombination mit dem mTOR-hemmenden Medikament Everolimus. Bei den Teilnehmerinnen, die entweder Hydroxychloroquin allein oder Everolimus erhielten, verringerte sich die Zahl der ruhenden Tumorzellen, wobei die Wirkung bei den Teilnehmerinnen, die die Kombinationstherapie erhielten, am stärksten war.

Laut DeMichele besteht das Ziel darin, die ideale Arzneimittelkombination zu ermitteln, bevor eine Studie mit der stärksten Kombination gestartet wird. Obwohl er seine Forschungen zur Hemmung der Autophagie mit Volldampf vorantreibt, weist er darauf hin, dass die Ruhephase wahrscheinlich nicht mit einem einzigen Ansatz gelöst werden kann. Die Forscher lernen immer mehr über den Ruhezustand und erkennen zunehmend seine Komplexität, so dass sie verschiedene Therapien in Betracht ziehen. "Es sieht so aus, als ob wir je nach Zustand des Patienten eine größere Auswahl an Medikamenten zur Verfügung haben werden", sagt DeMichele.

Die Finanzierung der SURMOUNT-Beobachtungsstudie wurde verlängert, und Dutton, die in den Sechzigern ist, hat sich bereit erklärt, die nächsten 20 Jahre lang beobachtet zu werden. Sie sagt, ihre Teilnahme helfe den Forschern, diese Zellen zu verstehen, und gebe ihr Sicherheit: "Es ist wichtig für mich, Informationen zu haben, und wenn ich weiß, was vor sich geht, habe ich das Gefühl, dass ich alles tue, was ich kann, um gute Ergebnisse zu erzielen."