Das Immunsystem ist ein wahres Meisterwerk der Evolution. Es schützt unseren Körper täglich vor Tausenden von verschiedenen Viren, Bakterien und anderen Mikroben, die versuchen, ihn zu infizieren. Ohne ein funktionierendes Immunsystem würden wir nicht überleben. Eines der Wunder des Immunsystems ist seine Fähigkeit, Krankheitserreger zu erkennen und sie von körpereigenen Zellen zu unterscheiden. Viele von ihnen sind Meister der Tarnung und haben viele Ähnlichkeiten mit menschlichen Zellen entwickelt.

Lange Zeit dachten die Forscher, sie hätten die Antworten auf diese Fragen: Immunzellen reifen in einem Prozess, der als zentrale Immuntoleranz bezeichnet wird. Doch die Realität ist komplizierter, als sie dachten. Mary Brunkow, Fred Ramsdell und Shimon Sakaguchi haben die "Wächter" des Immunsystems, die regulatorischen T-Zellen, identifiziert und damit den Grundstein für ein neues Forschungsgebiet gelegt. Ihre Entdeckungen haben auch zur Entwicklung vielversprechender medizinischer Behandlungen geführt, die jetzt in klinischen Studien geprüft werden. Sie lassen hoffen, dass wir in der Lage sein werden, Autoimmunkrankheiten zu behandeln oder zu heilen, wirksamere Krebstherapien anzubieten und schwere Komplikationen nach Stammzelltransplantationen zu verhindern.

Rezeptor

Doch was wussten Forscher in den 1990er Jahren, zu Beginn unserer Geschichte, über die T-Zellen des Immunsystems? Es war bekannt, dass die T-Helferzellen ständig im Körper patrouillieren. Wenn sie eine eindringende Mikrobe entdecken, alarmieren sie andere Immunzellen, die dann einen Angriff starten. Die Killer-T-Zellen wiederum zerstören von Viren oder anderen Krankheitserregern infizierte Zellen, können aber auch Tumorzellen angreifen. Darüber hinaus gibt es noch weitere Immunzellen mit unterschiedlichen Funktionen, aber die T-Zellen sind für die folgenden Aufgaben am wichtigsten.

Jede T-Zelle hat spezielle Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, mit denen sie andere Zellen abtasten kann, um festzustellen, ob der Körper angegriffen wird. T-Zell-Rezeptoren sind etwas Besonderes, weil sie wie die Teile eines Puzzles unterschiedlich geformt sind. Sie bestehen aus vielen, vielen Genen, die zufällig kombiniert werden. Theoretisch bedeutet dies, dass der Körper mehr als 1015 verschiedene T-Zell-Rezeptoren produzieren kann.

Die riesige Anzahl von T-Zellen mit unterschiedlichen Rezeptoren stellt sicher, dass immer T-Zellen vorhanden sind, die in der Lage sind, eindringende Mikroben sowie neue Viren zu erkennen, wie das Virus, das die COVID-19-Pandemie im Jahr 2019 ausgelöst hat. Der Körper bildet aber auch zwangsläufig T-Zell-Rezeptoren, die sich an körpereigene Zellen anlagern. Aber warum reagieren unsere T-Zellen immer noch hauptsächlich auf schädliche Mikroben, aber nicht auf unsere eigenen Zellen?

Darüber hinaus haben einige Forscher die Existenz eines Zelltyps namens Suppressor-T-Zellen vermutet. Man nahm an, dass es sich dabei um T-Zellen handelt, die bei der Prüfung im Thymus "durchgerutscht" sind. Einige Forscher auf diesem Gebiet zogen jedoch übertriebene Schlussfolgerungen aus ihren Experimenten, und als sich herausstellte, dass einige der relevanten Beweise falsch waren, verwarf die Mehrheit die gesamte Hypothese.

Die Regel ist die Regel

Doch eine Person blieb hartnäckig: Shimon Sakaguchi vom Aichi Cancer Research Institute in Japan war überzeugt, dass das Immunsystem einen Wachmann braucht. Der Forscher und seine Kollegen ließen sich von früheren kontroversen Experimenten inspirieren. Sie entfernten bei neugeborenen Mäusen chirurgisch die Thymusdrüse und wiesen nach, dass ihr Immunsystem dadurch geschwächt wird. Wurde die Operation jedoch drei Tage nach der Geburt der Mäuse durchgeführt, lief das Immunsystem auf Hochtouren, was zur Entwicklung einer Reihe von Autoimmunkrankheiten führte.

Um das Phänomen besser zu verstehen, isolierte Sakaguchi in den frühen 1980er Jahren T-Zellen, die sich in genetisch identischen Mäusen entwickelt hatten, und injizierte sie Mäusen ohne Thymus. Dies hatte einen interessanten Effekt: Es schien T-Zellen zu geben, die die Mäuse vor Autoimmunkrankheiten schützten. Diese und andere ähnliche Ergebnisse überzeugten Sakaguchi davon, dass das Immunsystem über eine Art Wachmann verfügen muss, der die anderen T-Zellen beruhigt und in Schach hält. Aber was könnte das sein?

Wenn Forscher T-Zellen unterscheiden, verwenden sie Proteine auf der Oberfläche der Zellen. Helfer-T-Zellen werden an einem Protein namens CD4 erkannt, während Killer-T-Zellen an CD8 erkannt werden. In Experimenten, in denen Sakaguchi Mäuse vor Autoimmunkrankheiten schützte, verwendete er Zellen mit CD4-Protein auf ihrer Oberfläche - Helfer-T-Zellen. Normalerweise wecken diese Zellen das Immunsystem auf und setzen es in Gang, aber in Sakaguchis Experiment wurde das Immunsystem unterdrückt. Der Forscher schloss daraus, dass es verschiedene Arten von T-Zellen gibt, die das CD4-Protein tragen.

Um seine Hypothese zu testen, musste Sakaguchi einen Weg finden, um zwischen den verschiedenen T-Zellen zu unterscheiden. Dies dauerte mehr als ein Jahrzehnt, aber 1995 beschrieb er eine völlig neue Klasse von T-Zellen.

Die neu identifizierte T-Zell-Klasse wurde regulatorische T-Zellen genannt. Viele Forscher waren jedoch skeptisch über ihre Existenz und wollten mehr Beweise, bevor sie Sakaguchis Entdeckung glaubten. Die entscheidenden Informationen kamen schließlich von Mary Brunkow und Fred Ramsdell. Ihr Engagement in dieser Geschichte begann in den 1940er Jahren in einem amerikanischen Labor mit einigen kranken männlichen Mäusen.

Mutierte Mäuse

In dem besagten Labor untersuchten Forscher im Rahmen des Manhattan-Projekts die Auswirkungen von radioaktivem Fallout. Die Mäuse, die bei den Forschungen, für die der diesjährige Nobelpreis verliehen wurde, eine wichtige Rolle spielten, waren das Ergebnis eines evolutionären Unfalls: Einige männliche Mäuse wurden mit schuppiger und abblätternder Haut, extrem vergrößerten Milzen und Lymphknoten geboren und lebten nur wenige Wochen.

Die Mausart - scurfy - erregte die Aufmerksamkeit der Forscher. Die Molekulargenetik steckte noch in den Kinderschuhen, aber man fand heraus, dass die Mutation, die die Krankheit verursacht, auf dem X-Chromosom der Mäuse zu finden ist. Die Hälfte aller männlichen Mäuse erkrankte, aber die Weibchen konnten mit dieser Mutation überleben, weil sie zwei X-Chromosomen haben, von denen eines gesunde DNA enthält. Weibliche Mäuse wiederum geben die Mutation an neue Generationen weiter.

In den 1990er Jahren, als die molekularen Werkzeuge viel genauer wurden, begannen die Forscher zu untersuchen, warum männliche Mäuse so krank wurden. Es stellte sich heraus, dass ihre Organe von T-Zellen angegriffen wurden, die das Gewebe zerstörten. Aus irgendeinem Grund löste die Mutation eine Rebellion des Immunsystems aus.

Brunkow und Ramsdell vom Biotech-Unternehmen Celltech Chiroscience wurden auf die Mutation aufmerksam. Das Unternehmen entwickelt Medikamente zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten, und die Experten erkannten, dass scurfy Mäuse wichtige Hinweise für ihre Arbeit liefern könnten. Wenn sie die molekularen Krankheitsmechanismen bei Mäusen verstehen würden, könnten sie entscheidende Erkenntnisse über die Entstehung von Autoimmunkrankheiten gewinnen. Also beschlossen sie, in scurfy Mäusen nach dem mutierten Gen zu suchen.

Heute dauert es nur noch wenige Tage, das gesamte Genom einer Maus zu kartieren und das mutierte Gen zu finden. In den 1990er Jahren war es wie die Suche nach einer Nadel in einem riesigen Heuhaufen. Der DNA-Strang, aus dem das X-Chromosom von Mäusen besteht, umfasst etwa 170 Millionen Basenpaare. Um die Mutation in dieser riesigen Menge an DNA zu finden, brauchte man viel Zeit, Geduld und den kreativen Einsatz der damaligen molekularbiologischen Werkzeuge.

Die Kartierung ergab, dass die Mutation irgendwo in der Mitte des X-Chromosoms liegen musste. Brunkow und Ramsdell gelang es, den möglichen Bereich auf etwa 500.000 Nukleotide einzugrenzen. Anschließend machten sie sich daran, diesen Bereich des X-Chromosoms im Detail zu kartieren. Als sie ihre Arbeit beendeten, fanden sie heraus, dass der Bereich 20 potenzielle Gene enthielt. Die nächste Aufgabe bestand darin, diese Gene in gesunden Mäusen und scurfy Mäusen zu vergleichen.

Das fehlerhafte Gen war bisher unbekannt, wies aber viele Ähnlichkeiten mit einer Gruppe von Genen auf, die als FOX-Gene (Forkhead Box) bezeichnet werden. Diese regulieren die Aktivität anderer Gene, die die Zellentwicklung beeinflussen können. Brunkow und Ramsdell nannten das neue Gen Foxp3.

Auf dem Weg zu neuen Therapien

Während ihrer Arbeit kam den Forschern der Verdacht, dass eine seltene Autoimmunkrankheit, IPEX, die ebenfalls mit dem X-Chromosom verbunden ist, eine menschliche Variante von Scurfy sein könnte. Sie fanden das menschliche Äquivalent von Foxp3 in einer Gendatenbank und bestätigten seine Identifizierung später in einer globalen Studie. 2001 berichteten sie, dass Mutationen im Foxp3-Gen die Ursache sowohl für die menschliche Krankheit IPEX als auch für den schlechten Gesundheitszustand der scurfy Mäuse waren.

Diese wichtigen Erkenntnisse lösten eine fieberhafte Arbeit in mehreren Labors aus, da die Forscher erkannten, dass das Foxp3-Gen auch für die von Sakaguchi entdeckten regulatorischen T-Zellen wichtig sein könnte. Zwei Jahre später wiesen Sakaguchi - und bald auch andere Forscher - schlüssig nach, dass das Foxp3-Gen die Entwicklung von regulatorischen T-Zellen reguliert.

Die grundlegenden Erkenntnisse, die die Forscher durch die Entdeckung der regulatorischen T-Zellen und ihrer Bedeutung für die periphere Immuntoleranz gewonnen haben, haben die Entwicklung potenzieller neuer medizinischer Behandlungen vorangetrieben. Die Kartierung von Tumoren zeigt, dass sie eine große Anzahl regulatorischer T-Zellen anziehen, die sie vor dem Immunsystem schützen. Die Forscher suchen daher nach Möglichkeiten, die Mauer der regulatorischen T-Zellen zu durchbrechen, damit das Immunsystem zu den Tumoren vordringen kann.

Und bei Autoimmunkrankheiten arbeiten die Forscher daran, die Produktion von noch mehr regulatorischen T-Zellen zu fördern. In experimentellen Versuchen wird den Patienten Interleukin-2 verabreicht, das die Vermehrung regulatorischer T-Zellen fördert. Die Forscher untersuchen auch, ob Interleukin-2 zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach einer Transplantation eingesetzt werden kann.

Experten testen auch eine andere Strategie, um ein überaktives Immunsystem zu bremsen: Sie isolieren die regulatorischen T-Zellen des Patienten und vermehren sie im Labor. Diese werden dann dem Patienten zurückgegeben, der dann mehr regulatorische T-Zellen in seinem Körper hat. In einigen Fällen werden die T-Zellen auch modifiziert, indem Antikörper auf ihre Oberfläche aufgebracht werden, die wie Markierungen wirken. Auf diese Weise können diese Sicherheitszellen z. B. zu einer transplantierten Leber oder Niere geschickt werden und das Organ vor Angriffen des Immunsystems schützen.

Es gibt noch viele weitere Beispiele dafür, wie Forscher den potenziellen Einsatz von regulatorischen T-Zellen gegen Krankheiten testen. Mit ihren bahnbrechenden Entdeckungen haben Mary Brunkow, Fred Ramsdell und Shimon Sakaguchi grundlegende Erkenntnisse über die Regulierung und Kontrolle des Immunsystems geliefert, die der Menschheit enormen Nutzen bringen.