Seit der Veröffentlichung von AlphaFold2, einem leistungsstarken, auf künstlicher Intelligenz basierenden System zur Vorhersage von Proteinstrukturen, im Jahr 2021 haben Experten damit begonnen, die größten Maschinen in unseren Zellen zu kartieren, neue Medikamente zu entdecken und das Universum der Proteine in noch nie dagewesenem Detail zu erforschen.
Trotz dieser Erfolge wird John Jumper, der die Entwicklung von AlphaFold in der Londoner DeepMind-Zentrale von Google leitet, regelmäßig gefragt, ob das Tool noch mehr kann. Zu den wünschenswerten Funktionen gehört beispielsweise die Fähigkeit, die neue Form von Proteinen vorherzusagen, die funktionsverändernde Modifikationen erfahren, oder ihre Ko-Struktur mit DNA, RNA und anderen für die Proteinfunktion wichtigen Akteuren.
Die neueste Version des Systems, die am 8. Mai in der Zeitschrift Nature vorgestellt wurde, ist ein wichtiger Schritt zur Erreichung dieser Ziele: Sie ermöglicht es Forschern, die Struktur von Proteinen in ihren Wechselwirkungen mit anderen Molekülen vorherzusagen. Während DeepMind jedoch die Version 2021 des Tools für Experten ohne Einschränkung frei zugänglich gemacht hat, ist der Zugang zu AlphaFold3 derzeit auf die nicht-kommerzielle Nutzung auf der DeepMind-Website beschränkt.
Revolutionärer Vorgänger
Frank Uhlmann, Biochemiker am Francis Crick Institute in London, der schon früh Zugang zu AlphaFold3 hatte, war von dessen Fähigkeiten beeindruckt. "Es ist einfach revolutionär. Es wird die strukturbiologische Forschung demokratisieren", sagt er. Das Adjektiv revolutionär wurde oft verwendet, um AlphaFold2 zu beschreiben (die erste Version des Systems war ebenfalls sehr nützlich, aber nicht so fortschrittlich wie die beiden anderen, sagen Experten).
Die künstliche Intelligenz der zweiten Version sagt die Struktur von Proteinen anhand der Aminosäuresequenz voraus, oft mit einer verblüffenden Genauigkeit, die experimentellen Methoden in nichts nachsteht.
Die frei zugängliche AlphaFold-Datenbank enthält die vorhergesagte Struktur von fast jedem bekannten Protein. Die Verfügbarkeit des AlphaFold2-Codes hat es auch anderen Forschern ermöglicht, auf dem System aufzubauen: Ein solcher früher "Hack" ermöglichte auch die Vorhersage von Wechselwirkungen zwischen Proteinen, eine Funktion, die bereits in der aktualisierten Version von AlphaFold2 enthalten war.
Dass AlphaFold nicht in der Lage ist, andere Aspekte des "Ökosystems" eines Proteins vorherzusagen, liegt laut Jumper an deren Bedeutung: Proteinmodifikationen, wie das Hinzufügen eines Phosphatmoleküls, können es den Zellen ermöglichen, auf äußere Hinweise zu reagieren, wie z. B. das Auslösen einer Kette von Ereignissen als Reaktion auf eine Infektion. Wechselwirkungen mit DNA, RNA und anderen Verbindungen sind für viele Proteinfunktionen unerlässlich.
Beispiele für diese Wechselwirkungen sind in der Protein Data Bank (PDB) zu finden, die eine Sammlung experimentell ermittelter Strukturen enthält, die die Grundlage für die Fähigkeiten von AlphaFold bilden. Ein ideales Werkzeug wäre in der Lage, die Struktur eines Proteins zusammen mit seinen "akzessorischen Molekülen" vorherzusagen, sagt Jumper.
Neue Ebene, neue Funktionen
Bei der Entwicklung von AlphaFold3 haben Jumper, der CEO von DeepMind, Demis Hassabis, und seine Kollegen wesentliche Änderungen an der Vorgängerversion vorgenommen: Die neueste Version ist beispielsweise weniger abhängig von Informationen über die mit der Zielsequenz verbundenen Proteine. AlphaFold3 verwendet außerdem eine Art von maschinellem Lernnetzwerk - ein so genanntes Diffusionsmodell - das auch von Midjourney und anderen bildgebenden KIs verwendet wird. "Das ist eine ziemlich bedeutende Veränderung", sagt Jumper.
Den Forschern zufolge übertrifft AlphaFold3 bestehende Softwaretools bei der Vorhersage der Struktur von Proteinen und der Moleküle, die mit ihnen reagieren, bei weitem.
Experten - insbesondere solche, die an der Entwicklung neuer Medikamente interessiert sind - verwenden traditionell so genannte Docking-Software, um physikalisch zu modellieren, wie gut sich Verbindungen an Proteine binden (und verlassen sich dabei in der Regel auf die experimentell ermittelte Struktur der Proteine). AlphaFold3 hat sich gegenüber zwei Docking-Programmen sowie einem anderen auf künstlicher Intelligenz basierenden Tool, RoseTTAFold All-Atom4, als überlegen erwiesen.
Uhlmanns Gruppe verwendete AlphaFold3, um die Struktur von Proteinen vorherzusagen, die mit der DNA interagieren und an der Genomreplikation beteiligt sind, die für die Zellteilung unerlässlich ist. Experimente, bei denen die Proteine Mutationen unterworfen wurden, um solche Wechselwirkungen zu verändern, haben gezeigt, dass die Vorhersagen in den meisten Fällen korrekt waren, sagt Uhlmann. "Dies ist ein wunderbares Werkzeug für die Entdeckung", fügt er hinzu.
"Die Leistung von AlphaFold3 bei der Strukturvorhersage ist sehr beeindruckend", sagt David Baker, Biophysiker an der University of Washington, und fügt hinzu, dass es besser ist als das von ihm und seinem Team entwickelte RoseTTAFold All-Atom.
Begrenzte Nutzung
Im Gegensatz zu RoseTTAFold und AlphaFold2 werden Experten jedoch nicht in der Lage sein, ihre eigene Version von AlphaFold3 auszuführen, und der zugrunde liegende Code oder andere Informationen, die nach dem Training des Modells gewonnen werden, werden von den Entwicklern nicht veröffentlicht.
Stattdessen werden die Forscher Zugang zu einem AlphaFold3-Server haben, auf den sie ihre ausgewählte Proteinsequenz und andere Moleküle ihrer Wahl hochladen können.
Uhlmann sagt, dass nach dem, was er bisher von dem Server gesehen hat, diese Lösung einfacher und schneller ist als die proprietäre Version von AlphaFold2, die an seinem Institut verwendet wird. "Man lädt es hoch und 10 Minuten später hat man die Strukturen", sagt er. Die meisten Anfragen von Forschern werden vom Server reibungslos abgeholt und können von jedermann genutzt werden, fügt der Experte hinzu.
Allerdings gibt es in der Realität Zugangsbeschränkungen. Die Experten sind derzeit auf 10 Vorhersagen pro Tag beschränkt, und es ist nicht möglich, die Wechselwirkungen ihrer Proteine mit potenziellen Arzneimitteln zu testen, so dass eine kommerzielle Nutzung nicht möglich ist. Dies liegt daran, dass Isomorphic Labs, die Londoner Tochtergesellschaft von DeepMind, AlphaFold3 auch für die Entwicklung von Medikamenten nutzt, sowohl intern als auch für Verbindungen, die in Zusammenarbeit mit anderen Pharmaunternehmen entwickelt werden.
"Wir müssen ein Gleichgewicht finden zwischen der Zugänglichkeit des Systems und seiner Wirkung in der wissenschaftlichen Gemeinschaft, ohne die kommerziellen Fähigkeiten von Isomorphic bei der Arzneimittelentwicklung zu beeinträchtigen", sagt Pushmeet Kohli, wissenschaftlicher Leiter des DeepMind-Projekts für künstliche Intelligenz und einer der Autoren der Studie, in der die Ergebnisse vorgestellt werden.
Aufgrund der Beschränkung auf die Modellierung von Proteininteraktionen mit potenziellen Arzneimitteln glauben viele, dass die neue Version nicht den Durchbruch erzielen wird, den AlphaFold2 hatte. Sergey Ovchinnikov, ein Evolutionsbiologe am MIT, hofft, dass er und seine Kollegen eine Webversion von AlphaFold3 erstellen können, wie sie es bei AlphaFold2 getan haben. Dies wird wahrscheinlich etwas länger dauern als erhofft, aber angesichts der Fülle an Informationen, die in der Nature-Veröffentlichung publiziert wurden, werden andere Teams wahrscheinlich bald ihre eigenen Versionen erstellen, sagt er. Ovchinnikov sagt, dass es noch vor Ende dieses Jahres Open-Source-Lösungen geben wird.
