Bei Evan Lindberg wurde im Alter von drei Jahren ein Neuroblastom diagnostiziert, ein Krebs im Kindesalter, der sich im Nervengewebe außerhalb des Gehirns entwickelt. Zu diesem Zeitpunkt hatten sich die Tumore bereits in seinem ganzen Körper ausgebreitet. Es folgten Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie und mehrere Operationen, aber nichts half wirklich. Evan starb schließlich im Jahr 2010 im Alter von sieben Jahren.

Eine von Evans Ärztinnen und Ärzten, die pädiatrische Onkologin Yael Mossé vom Children's Hospital of Philadelphia, hat lange nach besseren Behandlungsmöglichkeiten gesucht. Sie beschäftigt sich seit mehr als zwei Jahrzehnten mit dem Neuroblastom, aber trotz kleiner Fortschritte gab es bisher kaum Fortschritte bei der Entwicklung rationaler oder gezielterer Therapien, sagt sie. Und das gilt für solide Tumore bei Kindern im Allgemeinen. Obwohl solche Tumore bei Kindern seltener vorkommen als Blutkrebs, sind sie in den USA für mehr als die Hälfte der Krebstodesfälle bei Kindern zwischen 0 und 14 Jahren verantwortlich. Diese Tumore bei Kindern unterscheiden sich in ihrer Biologie von denen bei Erwachsenen und erfordern daher eine andere Behandlung.

Therapeutische Informationen

Mossé setzt nun seine Hoffnungen auf im Labor hergestellte Moleküle, die auf die Proteinbildungsmaschinerie der Zelle einwirken. Typische Medikamente zielen auf einen funktionellen Teil des Proteins ab, um dessen Aktivität zu hemmen. PROTACs (Proteolyse-Targeting Chimeras) hingegen eliminieren das Protein vollständig . Dies wird erreicht, indem krankheitsbezogene Proteine in den Zellen an ein Enzym gebunden werden, das das Protein zur Zerstörung markiert.

Dadurch wird die Liste der möglichen Angriffspunkte für Medikamente erheblich erweitert. Die von der FDA zugelassenen Medikamente zielen auf weniger als 700 der etwa 3.000 Proteine ab, die bekanntermaßen Krebs und andere Krankheiten verursachen. Die meisten anderen können nicht mit Medikamenten behandelt werden, weil ihnen eine geeignete Tasche fehlt, an die das Medikament binden und die Aktivität des Proteins blockieren kann.

Seit 2019, als die Tests am Menschen begannen, sind mindestens 30 PROTACs in die klinische Erprobung gegangen, hauptsächlich gegen Krebs, aber auch gegen Parkinson, Entzündungskrankheiten und Schmerzen. Die drei am weitesten fortgeschrittenen Medikamente gegen Brustkrebs, Prostatakrebs und Leukämie befinden sich in Phase III, der letzten Stufe vor der Vermarktung. Die meisten von ihnen bauen Proteine ab, gegen die bereits zugelassene Arzneimittel gerichtet sind.

Mossé und Kollegen versuchen etwas anderes - und riskanteres -, indem sie auf Krebsproteine abzielen, die noch nie mit Medikamenten behandelt wurden. Sie leitet ein Team, das PROTACs gegen Proteine im Neuroblastom und anderen Krebsarten im Kindesalter entwickelt, die nicht mit Medikamenten behandelt werden sollen. Alle diese Krebsarten führen zu soliden Tumoren. Mossé geht davon aus, dass der erste PROTAC des Teams in den nächsten Jahren in die Phase der klinischen Prüfung eintreten wird.

Andere Forscher verfolgen ähnliche Ansätze zum Abbau von Proteinen, die lange als intakt galten, bei Krebs und darüber hinaus. "Wenn wir zeigen können, dass diese Technologie für völlig neue Ziele eingesetzt werden kann, wäre das ein entscheidender Moment für das Feld", sagt der Chemiker Nathanael Gray von der Stanford University, Mitbegründer des Unternehmens C4 Therapeutics, das Medikamente zum Abbau von Proteinen herstellt.

Mehr als ein Labortrick

Das erste funktionierende PROTAC wurde 2001 demonstriert, als Craig Crews, Raymond Deshaies und andere an den Universitäten Yale und CalTech ein Molekül herstellten, das ein Zielprotein in der Zellflüssigkeit von Froscheiern abbaute. Zu dieser Zeit hielten die meisten Wissenschaftler PROTACs für einen Labortrick. Als Ciulli 2009 begann, mit ihnen zu arbeiten, verdrehten seine Kollegen die Augen und sagten, daraus würde nie ein Medikament werden, erinnert er sich.

Eine frühe Hürde bestand darin, dass die PROTACs klein genug sein mussten, um in die Zellen einzudringen. Eine weitere Schwierigkeit bestand darin, sie so zu gestalten, dass sie die am häufigsten vorkommenden und effizientesten Enzyme, die so genannten Ubiquitin-Ligasen, erfassen. Diese Enzyme, von denen es etwa 600 Arten gibt, markieren Proteine für die Zerstörung, indem sie an Ketten viel kleinerer Proteine, die Ubiquitine, binden. Nach großen Anstrengungen präsentierten 2015 drei Mitteilungen die ersten wirksamen PROTACs, die Zielproteine in Zellen und Mäusen fast vollständig zerstörten. Ciulli, der eine der Arbeiten mitverfasst hat, war später Mitbegründer von Amphista Therapeutics, einem britischen Unternehmen, das Proteine abbaut.

In den Studien wurde ein entscheidender Vorteil von PROTACs hervorgehoben. Während herkömmliche Arzneimittel sich auf den krankheitsverursachenden Proteinen festsetzen müssen, brauchen PROTACs nur kurz mit ihrem Ziel in Kontakt zu kommen. Danach zerstören sie es und können zum nächsten Ziel übergehen.

Ein weiterer Vorteil ist, dass PROTACs keine Gefangenen machen. Einige Proteine können auf verschiedene Weise zur Entwicklung einer Krankheit beitragen, aber indem sie das Protein vollständig abtöten, eliminieren PROTACs alle möglichen Verursacher.

In Veröffentlichungen aus dem Jahr 2015 wurden PROTACs als die nächste Welle von Medikamenten bezeichnet. "Ich habe noch nie erlebt, dass eine Technologie so schnell und so weit verbreitet ist", sagt Gray. "Und es sind nicht nur kleine, wagnisfinanzierte Biotech-Firmen, die auf den Zug aufgesprungen sind. Alle Pharmaunternehmen haben fortschrittliche Programme zur Proteinverdauung entwickelt."

Die Heilung der Unheilbaren

Für Evan Lindberg kam alles zu spät. 2010 nahm er an einer klinischen Studie mit Mossé teil, bei der ein bestehendes Medikament gegen ein Protein getestet wurde, das beim Neuroblastom häufig beschädigt wird. Doch Evans Krebs sprach nicht darauf an. Der Tumor enthielt auch eine zusätzliche Kopie eines Gens für ein Protein, das ein berüchtigter Auslöser für Krebserkrankungen bei Kindern ist, den Transkriptionsfaktor MYCN.

MYCN schaltet Gene an, die die Zellproliferation während der kindlichen Entwicklung fördern. Wenn zu viel davon vorhanden ist, können ansonsten heilbare Krebsarten durch unkontrolliertes Wachstum zu aggressiven Killern werden. Transkriptionsfaktoren wie MYCN gelten jedoch als unheilbar.

Einer der Gründer des PROTAC-Unternehmens Nurix Therapeutics in Kalifornien nahm ebenfalls an der Veranstaltung teil, was ihn sehr motivierte, über die gezielte Bereitstellung von Proteinen nachzudenken und MYCN in Angriff zu nehmen, um etwas wirklich Großes zu schaffen, sagt Mossé. Bald darauf begann er eine Zusammenarbeit mit Nurix. Die Forschung erreichte 2024 eine neue Stufe, als Mossés Team, zu dem auch der Biochemiker Martin Eilers und Kollegen aus Würzburg gehörten, einen großen Zuschuss von Cancer Grand Challenges, einer globalen gemeinnützigen Initiative zur Bekämpfung solider Tumore bei Kindern, erhielt.

Das KOODAC-Team (Knocking Out Oncogenic Drivers and Curing Childhood Cancers) besteht aus Forschern aus dem Vereinigten Königreich, Österreich und Frankreich sowie aus Patientenvertretern aus fünf Kontinenten. Zu ihnen gehören auch Gavin Lindberg und seine Frau Wendy, die nach Evans Tod eine gemeinnützige Stiftung gegründet haben, die in den letzten zehn Jahren eine Forschungsstelle in Mossés Labor finanziert hat.

Neben MYCN hat das Team vier weitere Proteine ins Visier genommen. Sie versuchen, Medikamente zu finden, die nicht nur wirken, sondern auch bequemer sind als Infusionen im Krankenhaus und billig genug, um in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen verfügbar zu sein, wo Familien oft aus Kostengründen auf eine Behandlung verzichten müssen.

Mit vereinten Kräften gegen Kindermörder

Drei der vom KOODAC-Team ins Visier genommenen Proteine sind das Ergebnis einer Art genetischer Defekt, der häufig bei Krebs auftritt. Das Kreuzen, Brechen und Spleißen von Chromosomen kann zu einem neuen Hybridgen (Genfusion) führen, das Sequenzen aus beiden ursprünglichen Genen enthält. In vielen Fällen sind die daraus resultierenden Fusionsproteine die direkte Ursache für Leukämie, Lymphome und solide Tumore bei Kindern. Zwei dieser Fusionsproteine sind die Ursache für das Ewing-Sarkom und das Rhabdomyosarkom, und das dritte verursacht einen seltenen Leberkrebs.

Während sich die Tumorzellen entwickeln, bleiben die Fusionsproteine bestehen, was sie zu attraktiven Zielen macht, sagt Charles Mullighan, Hämatologe am St Jude Children's Research Hospital. Mullighan und seine Kollegen produzieren und testen PROTACs und ähnliche Protein-Disruptoren für die Behandlung von Blutkrebs und Hirntumoren bei Kindern. Er sagt, es bestehe die Möglichkeit, dass die Proteinauflöser diese Krebsarten tatsächlich heilen könnten. Er fügt jedoch hinzu, dass ein einziges Medikament möglicherweise nicht ausreicht. "Krebs ist gerissen und wird Schlupflöcher finden", sagt er.

Neben KOODAC arbeiten auch zwei andere Cancer Grand Challenges-Gruppen an soliden Tumoren bei Kindern. Das eine Team vereint Forscher aus neun Einrichtungen in Europa und den USA und arbeitet an Proteininhibitoren und Zelltherapien. Die andere Gruppe, an der Forscher aus acht Einrichtungen in den USA, dem Vereinigten Königreich und Frankreich beteiligt sind, konzentriert sich ausschließlich auf Zelltherapien.

"Der Markt für Krebserkrankungen bei Kindern ist so klein, dass er nicht in den Geschäftsplan eines herkömmlichen Pharmaunternehmens passt", sagt Catherine Bollard, Co-Leiterin der Zelltherapie-Gruppe und pädiatrische Hämatologin am Children's National Hospital in Washington.

Mit vereinten Kräften gegen tödliche Kinderkrankheiten

Bislang ist noch keine PROTAC-Behandlung zugelassen worden. Ein von Arvinas, Connecticut, entwickeltes Vepdegestrel, das als erstes die Phase-III-Studien erreicht hat, baut den Östrogenrezeptor ab, der bei den meisten Brustkrebsarten eine Schlüsselrolle spielt. Anfang März berichteten Arvinas und ihr Partner Pfizer, dass der Disruptor sich gegenüber den Standard-Östrogenmedikamenten als überlegen erwiesen hat und es den Studienteilnehmerinnen, deren Tumore eine Mutation aufwiesen, die häufig mit Brustkrebs in Verbindung gebracht wird, ermöglichte, länger zu leben, ohne dass sich ihre Krankheit verschlimmerte.

"Wir planen, die Daten aus der Studie mit den globalen Regulierungsbehörden zu teilen, um die Zulassung zu erleichtern", sagt Noah Berkowitz, medizinischer Direktor von Arvinas. Phase-III-Studien mit zwei weiteren Vepdegestranten sind ebenfalls im Gange.

Zwei weitere PROTAC-Typen haben inzwischen die Phase III erreicht. Der eine baut den Androgenrezeptor ab, der die meisten metastasierenden Prostatakarzinome "antreibt", und der andere greift das BTK-Enzym an, das für chronische lymphatische Leukämien erforderlich ist. Medikamente gegen diese Targets sind bereits verfügbar, aber fortgeschrittene Krebsarten werden unweigerlich resistent gegen sie.

Trotz ihres großen Potenzials haben PROTACs auch ihre Grenzen. Sie haben Schwierigkeiten, an Proteine zu binden, die in der Zellmembran eingebettet sind, und können keine Proteine außerhalb der Zelle abbauen. Außerdem kann es unbekannte Risiken geben, wenn ganze Proteine ausgeschaltet werden, und es besteht die Sorge, dass unerwartete Proteine abgebaut werden könnten. Zwei der ersten PROTACs, die auf ein Protein namens BRD9 bei Patienten mit synovialen Sarkomen abzielten, wurden auf Eis gelegt, weil eines davon kardiale Toxizität verursachte und das andere nicht wirksam genug war.

Ryan Potts, Leiter des Programms zur Entdeckung von Proteinen bei Amgen in Kalifornien, ist der Ansicht, dass der wirkliche Durchbruch darin bestehen wird, Proteine anzuvisieren, die noch nicht mit Medikamenten behandelt wurden.

Letztes Jahr begannen auch die klinischen Versuche mit PROTAC, das von Kymera Therapeutics in Watertown entwickelt wurde. Es richtet sich gegen STAT6, einen Transkriptionsfaktor, der bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen eine Rolle spielt. Jared Gollob, Chief Medical Officer bei Kymera, sagt, die Behandlung müsse sowohl wirksam als auch sicher sein. Andere Proteine desselben Signalwegs wurden bereits erfolgreich und mit geringen Nebenwirkungen angegriffen, und Mäuse ohne STAT6 sind gesund. "Wir sollten in der Lage sein, das Ziel ohne Sicherheitsrisiken zu erreichen", so Gollob.

Neue Stoffwechselwege

Intrazelluläre Proteine, die schwer zu erreichen sind, spielen bei fast allen Krankheiten eine Rolle. Zum Beispiel "irreguläre" Proteine, die sich nicht richtig zusammensetzen und bei Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson und der Motoneuronerkrankung verklumpen. PROTACs können diese Verklumpungen zwar nicht ohne Weiteres beseitigen, wohl aber die abnormen Proteine, die sie verursachen. Arvinas entwickelt beispielsweise PROTACs für Tau- und α-Synuclein-Proteine, die bei Alzheimer und Parkinson eine Rolle spielen, sowie für mutierte Formen des Huntingtin-Proteins bei der Huntington-Krankheit.

Gray geht davon aus, dass sich Proteinabbauer zu einer wichtigen Medikamentenklasse entwickeln werden, ähnlich wie die Immuntherapie oder die Gentherapie. "Ich habe keinen Zweifel, dass wir Zulassungen erhalten werden, und zwar nicht nur für Krebs", sagt er.

Wie PROTACs verwenden diese zelluläre Enzyme - Ubiquitin-Ligasen - um Proteine zu schädigen. Anstatt jedoch die Ligase an das Protein zu binden, bindet der molekulare Klebstoff nur an die Ligase und verändert die Oberfläche des Enzyms, so dass es vom System zum Abbau herangezogen wird. Eines der meistverkauften Krebsmedikamente, Revlimid, das zur Behandlung des Multiplen Myeloms eingesetzt wird, ist ein molekularer Klebstoff, auch wenn es nicht genau dafür entwickelt wurde.

"Der große Vorteil von Klebstoffen ist, dass sie im Gegensatz zu PROTACs nicht an das Ziel binden müssen, um abgebaut zu werden", sagt Georg Winter, Biochemiker am CeMM Zentrum für Molekulare Medizin in Wien und Mitglied des KOODAC-Teams. Sein Labor arbeitet daran, molekulare Klebstoffe zu finden, die die KOODAC-Zielproteine abbauen. Mehrere Unternehmen, darunter das von Winter mitgegründete Wiener Biotech-Unternehmen Proxygen, suchen ebenfalls nach molekularen Klebstoffen, die kleinere und chemisch einfachere (wenn auch schwieriger zu findende) Alternativen zu PROTACs darstellen könnten.

Deshaies, der bis letztes Jahr Forschungschef bei Amgen war, erwartet, dass Proteinabbauer - sowohl PROTACs als auch molekulare Klebstoffe - einen großen Erfolg haben werden. Er weist darauf hin, dass die Perfektionierung jeder Arzneimitteltechnologie Zeit braucht, auch nachdem das erste Medikament auf dem Markt ist. "Es bedarf einer jahrzehntelangen Zusammenarbeit der Industrie, um dies zu erreichen", sagt er. "PROTACs stehen noch am Anfang dieser Reise.

Mossé hat schon viele neue Behandlungen bei Patienten scheitern sehen, aber er glaubt, dass es mit PROTACs anders sein wird. "Ich glaube, dass wir in der Lage sein werden, die Medikamente zu den Kindern zu bringen", sagt er. "Ich bin fest davon überzeugt, dass der Zeitpunkt richtig ist." Lindberg setzt sich ebenfalls dafür ein, die Proteine auszurotten, die Krebs bei Kindern verursachen. Er sagt: "Diese Proteine haben mir meinen Sohn genommen, ich will sie beseitigen, damit sie keine Gefahr für andere Kinder darstellen."