Die neueste Generation gentechnisch veränderter Immunzellen ist bei der Abtötung von Krebszellen in Mäusen ebenso wirksam wie herkömmliche CAR-T-Zelltherapien, ohne das Immunsystem zu unterdrücken, was eine schwerwiegende Nebenwirkung solcher Behandlungen ist. Gentechnisch veränderte Zellen können auch zur Behandlung von Menschen mit Autoimmunkrankheiten wie Lupus eingesetzt werden.
Bei der CAR-T-Zelltherapie werden die Immunzellen eines Patienten, die so genannten T-Zellen, so verändert, dass sie chimäre Antigenrezeptoren (CARs) exprimieren. Diese Rezeptoren richten sich gegen Antigene von B-Zellen, einer anderen Art von Immunzellen, die in Tumoren vorkommen. Traditionell war das CD19-Molekül das Antigen der Wahl für frühere derartige Therapien.
Neue Forschungsarbeiten haben jedoch eine CAR-T-Zelltherapie namens CART4-34 entwickelt, die auf IGHV4-34-Rezeptoren auf B-Zellen abzielt. Man nimmt an, dass diese Rezeptoren an der Immunantwort beteiligt sind und in hoher Konzentration in Krebszellen vorkommen. Die Experten stellten fest, dass die CART4-34-Therapie bei der Abtötung von Krebszellen ebenso wirksam ist wie die CD19-CAR-T-Therapie, zumindest bei gentechnisch veränderten Mäusen mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom. Die CART4-34-Therapie schädigte keine gesunden, nicht an Krebs erkrankten B-Zellen. Tatsächlich kommt das IGHV4-34-Gen nur selten in gesunden Zellen vor.
Die CD19-CAR-T-Therapie zerstört alle Zellen, die das CD19-Molekül tragen, was zu einer Unterdrückung des Immunsystems führt, sagt die klinische Forscherin Andrea Henden vom QIMR Berghofer Institute for Medical Research in Australien. Diejenigen, die das Glück haben, wirksam behandelt zu werden, sind zudem einem hohen Infektionsrisiko ausgesetzt. Das ist ein grundlegendes Problem bei der derzeitigen Verwendung von CAR-T-Zellen", erklärt er.
Modifizierte T-Zellen könnten auch für die Behandlung bestimmter Autoimmunkrankheiten geeignet sein. Antikörper gegen Zellen, die IGHV4-34 tragen, finden sich bei vielen Lupus-Patienten und werden mit aggressiveren Formen der Krankheit in Verbindung gebracht, sagt Marco Ruella, ein klinischer Forscher an der Universität von Pennsylvania, dessen Team die CART4-34-Therapie entwickelt hat.
Als Ruella und seine Kollegen die CART4-34-Therapie in Experimenten mit Zellen von Lupus-Patienten testeten, stellten sie fest, dass sie selektiv Zellen abtötet, die IGHV4-34 tragen, aber gesunde B-Zellen verschont. Im Gegensatz dazu tötete die CD19-CAR-T-Therapie alle B-Zellen. Laut Ruella ist jedoch noch nicht klar, ob die CART4-34-Behandlung ähnliche Erkrankungen wie Lupus beim Menschen heilen kann, da wahrscheinlich auch andere Antikörper mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden.
Auch Henden bestätigt, dass die neueste Behandlung noch am Menschen getestet werden muss, und weist darauf hin, dass nicht alle Krebs- oder Autoimmunpatienten davon profitieren würden, wenn die Behandlung erfolgreich in Menschen transplantiert werden könnte. "Der B-Zell-Rezeptor, auf den CAR-T abzielt, wird nicht bei allen Lymphom-Patienten und auch nicht bei allen Lupus-Fällen exprimiert", sagt er. Obwohl B-Zellen, die das IGHV4-34-Gen tragen, in bis zu 60 % der Lymphome vorhanden sind, wurden mehrere Arten von B-Zellen mit Autoimmunkrankheiten in Verbindung gebracht.
Laut Ruella plant sein Team eine klinische Studie der Phase I zur Behandlung von Krebs und Autoimmunkrankheiten. Sie arbeiten auch an Behandlungen, die auf andere B-Zell-Rezeptoren abzielen, die bei verschiedenen Krebsarten stark konzentriert sind. "Hoffentlich kommen wir an den Punkt, an dem wir ein Portfolio verschiedener CARs haben, aus dem wir das richtige auswählen können, je nachdem, welche Rezeptoren in hohen Konzentrationen vorhanden sind", sagt der Forscher.
