Paclitaxel ist eines der wichtigsten Medikamente im Kampf gegen Krebs. In den letzten 30 Jahren haben Millionen von Patienten dieses Medikament erhalten, das jedes Jahr einen Umsatz von mehreren Milliarden Dollar generiert. Die Herstellung von Paclitaxel, auch bekannt als Taxol, ist jedoch kompliziert und teuer. Chemiker müssen zunächst eine Vorstufe namens Baccatin III aus den Nadelblättern der Eibe extrahieren, aus der dann nach weiteren chemischen Modifikationen das Medikament gewonnen wird.
In einer kürzlich in Nature veröffentlichten Arbeit berichten die Forscher , dass sie die fehlenden Komponenten des 17-Gene umfassenden Stoffwechsels identifiziert haben, den die Eibe zur Herstellung von Baccatin III verwendet. Diese Gene wurden dann in Tabakpflanzen verpflanzt, die die Verbindung in ähnlichen Konzentrationen wie Eibennadeln produzierten. Die Forscher wollen Mikroben so verändern, dass sie das Medikament industriell herstellen können, was die Produktionskosten erheblich senken könnte.
Dies ist nicht die erste alternative Herstellungsmethode, die Chemiker zur Produktion von Paclitaxel entwickelt haben. 1994 gaben zwei Teams gleichzeitig bekannt, dass es ihnen gelungen war, den Wirkstoff von Grund auf zu synthetisieren. Da der gesamte Syntheseprozess jedoch Dutzende von chemischen Schritten erfordert, wurde er nie billig genug, um das aus Tisapha gewonnene Medikament zu verdrängen.
Daher schien es eine bessere Lösung zu sein, die Gene zu entdecken, mit denen die Eibe den Wirkstoff produziert, und sie in einen Organismus zu verpflanzen, der für die industrielle Produktion geeignet ist. Etwa die Hälfte der Gene, die an diesem Prozess beteiligt sind, hatten die Forscher bereits identifiziert, aber die Suche nach den restlichen Genen war jahrzehntelang ins Stocken geraten. Ein Teil der Herausforderung bestand darin, dass Gene, die in mikrobiellen Genomen einen gemeinsamen Weg beschreiten, in der Regel nahe beieinander auf den Chromosomen liegen, während sie in Pflanzen verstreut sind, sagt Elizabeth Sattely, Chemieingenieurin an der Stanford University. Das Eibengenom ist etwa dreimal so groß wie das menschliche Genom, und die Gene, die für die Synthese von Baccatin III verantwortlich sind, liegen dicht beieinander.
Um die Gene zu identifizieren, die den Stoffwechselweg bilden, suchten die Forscher nach Genen, deren Aktivität gemeinsam zu- und abnimmt. Dazu verfolgen sie normalerweise die Menge der Boten-RNA (mRNA), die von jedem Gen produziert wird und die Anweisungen für den Aufbau von Proteinen an die Produktionszentren der Zelle weiterleitet. Das RNA-Tracking wird jedoch meist an Gewebeproben durchgeführt, die mehrere Zelltypen und Zellen in verschiedenen Entwicklungsstadien mit jeweils unterschiedlichen Funktionen enthalten können. Da diese Proben mehrere genetische Pfade aufweisen, die gleichzeitig ein- und ausgeschaltet werden, ist die Identifizierung einiger weniger Gene, die bei einem Prozess wie der Baccatin-III-Produktion zusammenarbeiten, wie die Suche nach einer Nadel im Heuhaufen, sagt Sattelys Kollege Conor McClune, der die neue Forschung leitete.
McClune, Sattely und ihre Kollegen haben daher die Suche eingegrenzt. Anstatt mRNAs aus komplexen Geweben zu verfolgen, führten sie die gleiche Analyse an Tausenden von einzelnen Zellen aus Eibennadeln durch. Darüber hinaus wurden einige der Zellen verschiedenen Stressfaktoren wie Salzen oder bakteriellen Verbindungen ausgesetzt, um die Produktion von Baccatin III zu erhöhen, das die Eibe zur Abwehr von Krankheitserregern einsetzt. Mit dieser Methode wurden sieben weitere Gene identifiziert, die an der Produktion von Baccatin III beteiligt sind. Eines davon kodiert ein Protein namens FoTO-1, das offenbar die Ausbeute eines wichtigen Zwischenprodukts erhöht.
Sattelys Team verpflanzte dann die 17 wichtigen Gene, die an dem Prozess beteiligt sind, in eine Tabakpflanze, die von Pflanzengenetikern häufig als Modellorganismus verwendet wird, und zeigte, dass ihre Blätter die gleiche Menge an Baccatin III produzieren wie Eiben. Die Forscher arbeiten bereits daran, die Gene für Baccatin III in Hefe zu übertragen, deren Genom sich leicht verändern lässt und die in der Pharmaindustrie häufig verwendet wird. Dadurch könnten die Produktionskosten erheblich gesenkt werden.
