Epigenetische Therapien könnten neue Hoffnung auf eine Heilung der chronischen Hepatitis B bieten – einer langwierigen Lebererkrankung, die durch das Hepatitis-B-Virus (HBV) verursacht wird und weltweit mehr als 250 Millionen Menschen betrifft. Die derzeit verfügbaren Medikamente sind oft nicht in der Lage, das Virus vollständig aus dem Körper zu entfernen.
Gen-Editierungs-Therapien – bei denen Schnitte in die DNA-Stränge vorgenommen werden – wurden bereits als Alternative untersucht, doch im Falle von Hepatitis B können diese das Krebsrisiko erhöhen. Die Forscher haben sich daher eher der epigenetischen Bearbeitung zugewandt, bei der Marker an der DNA verändert werden, um die Art und Weise zu beeinflussen, wie Gene ein- und ausgeschaltet werden.
Forscher des in Boston ansässigen Unternehmens nChroma Bio sowie von Instituten in Mailand haben kürzlich chemische Marker auf dem HBV-Genom platziert, um dessen Genaktivität zu unterbinden und die Produktion von Viruspartikeln zu verhindern. In Versuchen an menschlichen Leberzellen und Mäusen wurden vielversprechende Ergebnisse erzielt, und bei Tests an Affen verursachte die Therapie nur minimale und vorübergehende Nebenwirkungen. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift „Nature Biomedical Engineering“ veröffentlicht.
Interessant ist, dass bereits mit einer einzigen Injektion eine überraschend gute Wirkung erzielt werden konnte. Die präklinischen Ergebnisse haben das klinische Potenzial dieses Ansatzes bestätigt, sagt der Mitautor der Studie, Angelo Lombardo, Molekularbiologe am San Raffaele Telethon-Institut für Gentherapie in Mailand. nChroma Bio hatte bereits zuvor eine klinische Studie zur Erprobung der Behandlung in Hongkong und Neuseeland gestartet. Der erste Teilnehmer erhielt die Therapie im Januar in Form einer intravenösen Infusion. Die Studie am Menschen sei ein riesiger Schritt und das Ergebnis langjähriger Arbeit, fügt Lombardo hinzu, der auch Mitbegründer von nChroma Bio ist.
HBV-Infektionen können zu einer lebenslangen Herausforderung werden, da das Virus über Mechanismen verfügt, um im Körper zu verbleiben und das Immunsystem dazu zu bringen, es nicht zu bekämpfen. Eine dieser Methoden ist die Bildung frei beweglicher Minichromosomen, die sich sehr lange in den Leberzellen verstecken können. Diese Virus-DNA-Stränge sind die genomischen Archive des Virus, die ihm helfen, sich zu vermehren, wenn Patienten die Einnahme von HBV-Medikamenten abbrechen, was dann zu einem schweren Rückfall führt, erklärt Fabien Zoulim, Virologe und klinischer Hepatologe an der Universität Lyon.
Weniger als 10 % derjenigen, die seit mindestens 10 Jahren gegen HBV behandelt werden, sind tatsächlich in der Lage, die tägliche medikamentöse Therapie abzubrechen, fügt der Experte hinzu. Das HBV kann Teile seines Genoms in die DNA des Wirtsorganismus einbauen und Proteine produzieren lassen, die die Immunantwort gegen das Virus verändern. Die Integration der Virus-DNA verursacht molekulare Veränderungen in den Leberzellen, die zu Krebs führen können, sagt Zoulim.
Die Therapie von nChroma – die den Namen CRMA-1001 trägt – enthält eine Variante des CRISPR-Cas9-Enzyms, der die normale enzymatische Schneidefunktion fehlt. Zudem enthält sie RNA-Stränge, die das Enzym zu einem spezifischen Zielort im HBV-Genom leiten. Die in Lipid-Nanopartikel verpackte Therapie erfüllt eine doppelte Aufgabe: Mit Methylgruppen markiert, inaktiviert sie sowohl frei zirkulierende als auch in das Genom integrierte HBV-DNA-Fragmente.
In einem HBV-Mausmodell, in dem die Tiere beide Arten von HBV-DNA trugen, senkte eine einmalige Injektion von CRMA-1001 sowohl den Virus-DNA-Spiegel als auch den Spiegel der HBV-Proteine, die die Virusaktivität anzeigen. Bei 25 der 60 Tiere, die eine oder drei Injektionen erhielten, waren diese Werte nach 6 Monaten nicht mehr nachweisbar.
Die Forscher testeten die dreimal monatlich verabreichte Infusion von CRMA-1001 in schrittweise erhöhter Dosierung auch an gewöhnlichen Makaken und stellten fest, dass die Werte der Leberenzyme im Blut anstiegen, nachdem die Tiere die höchste Dosis erhalten hatten, kehrten diese Werte jedoch innerhalb von vier Wochen wieder auf das normale Niveau zurück. Das Forschungsteam stellte keinerlei schädliche Nebenwirkungen fest.
nChroma, das plant, die Studie auch auf das Vereinigte Königreich und Frankreich auszuweiten, ist nicht das einzige Unternehmen, das epigenetische Therapien zur Behandlung von chronischer Hepatitis B entwickelt. Im Mai veröffentlichte das in Washington ansässige Unternehmen Tune Therapeutics vorläufige Ergebnisse seiner laufenden klinischen Studie der frühen Phase, in der verschiedene Dosierungen seines epigenetischen Hemmers getestet wurden. Dem Bericht des Unternehmens zufolge hielt die Hemmung bis zu 17 Monate an.
Bei beiden klinischen Studien muss noch nachgewiesen werden, ob die Therapien in der Lage sind, die Virusinfektion vollständig zu beseitigen und eine funktionelle Heilung zu erreichen, betonen die Experten. Und selbst dann ist es wahrscheinlich, dass die Therapien keine vollständige Heilung bewirken werden, aber sie können wichtige Bestandteile einer wirklich wirksamen komplexen Behandlung sein. Denn selbst wenn sie 99,9 % der Zellen erreichen, könnte die verbleibende Menge den Rest der Leber mit neuem Virus infizieren.
In den klinischen Studien muss außerdem festgestellt werden, ob die neuen Behandlungen Nebenwirkungen haben. Zudem müssen sie bestätigen, ob das Risiko von epigenetischen Veränderungen außerhalb des Zielbereichs besteht. Dazu müssen diese Patienten über viele Jahre hinweg beobachtet werden.
