Als Forscher vor mehr als einem Jahrzehnt zum ersten Mal das geheimnisvolle Netzwerk mikroskopisch kleiner Kanäle entdeckten, die die Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit zirkulieren lassen, begannen sie sich sofort zu fragen, ob dieses Netzwerk von Gehirn Kanälen, wie sie genannt werden, eine Rolle bei neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer spielen könnte. Derzeit werden verschiedene Methoden getestet, um das System zu verbessern, in der Hoffnung, dass es ein wirksamer therapeutischer Weg sein könnte.

Auf der Konferenz der Society for Neuroscience (SfN) in San Diego im vergangenen Monat berichteten mehrere Teams über die ersten vielversprechenden Ergebnisse von Medikamenten und anderen Maßnahmen zur Verbesserung des Flüssigkeitsflusses, die zeigen, dass es möglich ist, toxische Proteine aus Tier- oder menschlichen Gehirnen zu entfernen und - zumindest in Mausmodellen - die Symptome neurodegenerativer Erkrankungen umzukehren.

In China sind plastische Chirurgen sogar noch weiter gegangen und haben experimentelle Operationen durchgeführt, von denen sie glauben, dass sie helfen können, krankheitsbedingte Proteine von Alzheimer-Patienten zu entfernen. Die Experimente und die kühnen Erfolgsaussagen der Experten haben in Fachkreisen sowohl für Aufregung als auch für Besorgnis gesorgt. In den USA plant ein Team von Chirurgen nun eine strengere klinische Studie zur Überprüfung der Ergebnisse, an der auch Alzheimer-Patienten teilnehmen sollen und deren Rekrutierung im nächsten Jahr beginnen könnte.

- sagt Jeffrey Iliff, ein Neurowissenschaftler an der Universität von Washington.

Das Gehirn entrümpeln

Im Jahr 2012 beschrieben Iliff, die dänische Neurowissenschaftlerin Maiken Nedergaard und ihre Kollegen als Erste ein bis dahin unbekanntes Flüssigkeitskanalsystem im Gehirn, das sie das glymphatische System nannten. Drei Jahre später entdeckten andere Wissenschaftlergruppen ein zweites, verwandtes Flüssigkeitstransportsystem: ein Netzwerk winziger Lymphgefäße in den Hirnhäuten, dem Membransystem, das das Gehirn umhüllt.

Diese frühe Arbeit zeigte, dass sich die glymphatischen Kanäle in den Räumen um die Blutgefäße bilden, deren rhythmische Kontraktionen und Erweiterungen den Fluss der Liquor cerebrospinalis (CSF) durch die Kanäle unterstützen. Die Flüssigkeit, die über die Arterien in das Gehirn gelangt, nimmt Abfallprodukte aus den Tiefen des Hirngewebes auf und fließt dann über die Venen zu den meningealen Lymphgefäßen. Von dort gelangt er in die Lymphknoten des Halses und schließlich in den Blutkreislauf.

Forscher, die sich mit der Entleerung des Gehirns befassen, haben außerdem herausgefunden, dass dieses System während des Tiefschlafs am aktivsten ist und dass Schlafmangel, Alterung, traumatische Hirnverletzungen (TBI) und zerebrovaskuläre Erkrankungen seine Funktion beeinträchtigen. In den letzten Jahren hat man begonnen, eine Verschlechterung der Hirnclearance mit einem höheren Demenzrisiko in Verbindung zu bringen, und Forscher glauben, dass dies der Mechanismus sein könnte, durch den schlechter Schlaf das Demenzrisiko erhöht. In einer Studie, die im Oktober im Preprint veröffentlicht wurde, fand die Gruppe von Iliff heraus, dass das System zwei an der Alzheimer-Krankheit beteiligte Proteine, Amyloid und Tau, aus dem menschlichen Gehirn entfernen kann.

- sagt Iliff.

Die Forschungsergebnisse haben Wellness-Enthusiasten bereits dazu inspiriert, verschiedene, noch unbewiesene "Gehirnreinigungs"-Methoden zu propagieren, vom Nacken-Yoga bis zum Liegen auf der Seite. Aber die Forscher untersuchen auch ernsthaft Möglichkeiten, die Reinigung des Gehirns zu verbessern. Eine Möglichkeit besteht darin, die Lymphkanäle in den Hirnhäuten zu stärken. Dieser Ansatz wird von Wenzhen Duan, einem Neurobiologen an der Johns Hopkins University, und Kollegen getestet. Sie haben mit Mäusen gearbeitet, die eine genetische Mutation aufweisen, die die Huntington-Krankheit verursacht, und die ähnliche Symptome am Bewegungsapparat zeigen wie Menschen.

Auf der SfN-Konferenz berichtete Duans Gruppe, dass die Verabreichung eines Proteins namens vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor C, der das Wachstum und die Aufrechterhaltung von Lymphkanälen unterstützt , das toxische Protein Huntingtin aus den Gehirnen der Mäuse entfernte und ihre motorische Koordination verbesserte. Das Team testete auch eine zweite Strategie zur Reinigung des Gehirns, die auf ein Protein namens Aquaporin-4 abzielte, das in astrozytären Gehirnzellen vorkommt und die Struktur der Lymphkanäle bildet. Sie fanden heraus, dass die Steigerung der Expression von Aquaporin-4 durch Gentherapie die Clearance verbesserte und die Huntingtin-Spiegel im Gehirn verringerte.

Pulsierende Blutgefäße

Laut Rashad Hussain, Neurologe an der University of Maryland, könnte es ebenfalls von Vorteil sein, die vasomotorische Oszillation, d. h. die feinen Pulsationen, die Flüssigkeit durch die Lymphkanäle bewegen, zu verstärken. Es ist bekannt, dass bei Mäusen und Menschen nach einer Hirnverletzung der Spiegel des Neurotransmitters Noradrenalin erhöht ist, der den glymphatischen Fluss hemmt. Hussain und Kollegen fanden heraus, dass die Verabreichung einer Mischung aus drei Medikamenten, die als Alpha- und Betablocker bekannt sind, die Clearance von Liquor bei Mäusen unmittelbar nach der Verletzung verbessert, indem die vasomotorische Oszillation verstärkt wird. Auf der SfN-Konferenz berichtete Hussain, dass dieselben Medikamente auch die Schlafmuster der Tiere normalisierten, die nach der Verletzung gestört waren.

Der Cocktail kann laut Hussain sowohl zur Behandlung akuter traumatischer Hirnverletzungen als auch zur Behandlung der anhaltenden Schlafstörungen eingesetzt werden und könnte letztlich dazu beitragen, die Folgen zu mildern. "Traumatische Hirnverletzungen sind auch ein Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit, die sich bekanntlich nicht über Nacht, sondern über Jahre oder sogar Jahrzehnte entwickelt", so der Forscher. "Wenn wir also den Flüssigkeitsabtransport bei Schlafstörungen verbessern können, können wir möglicherweise das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen.

Auch mechanische Eingriffe können nachweislich die Entleerung des Gehirns anregen. Im Juni berichteten der Gefäßforscher Gou Young Koh und seine Kollegen vom Korea Advanced Institute of Science and Technology, dass die Stimulierung der Lymphknoten um den Kiefer mit einem pulsierenden Gerät den Lymphabfluss aus den Gehirnen älterer Mäuse wiederherstellt.

Mitchell Bartlett, ein Hirnlymphforscher an der Universität von Arizona, stellte auf der SfN-Konferenz Ergebnisse von Experimenten an Mäusen vor, die zeigen, dass solche Eingriffe zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit beitragen können.

- berichtet Bartlett, der die Ergebnisse im August auch in einem Preprint veröffentlicht hat. Der Experte hofft, bald eine klinische Studie zu seinem Konzept starten zu können.

Sephira Ryman, Neuropsychologin an der Universität von New Mexico, veröffentlichte letzten Monat Ergebnisse, die zeigen, dass bei älteren Erwachsenen und Patienten mit Parkinson-Krankheit eine kurze Inhalation von verdünntem Kohlendioxid die vasomotorischen Oszillationen und den Liquorfluss im Gehirn erhöhen kann, wodurch sich die Blutgefäße erweitern. Der Eingriff scheint Proteine und Peptide, die mit neurodegenerativen Prozessen und Entzündungen in Zusammenhang stehen, aus dem Gehirn zu entfernen und ins Blut abzugeben. "Diese beiden Ergebnisse sind für uns sehr ermutigend", sagt Ryman und fügt hinzu, dass der nächste Schritt die Messung der klinischen Auswirkungen sein wird.

Chirurgische Optionen

Diese Konzepte reichen nicht einmal an die Kühnheit der mikrochirurgischen Verfahren heran, die in China zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit entwickelt wurden. Der Eingriff, die so genannte tiefe zervikale lymphovenöse Anastomose (dcLVA), ist eine Anpassung der etablierten Behandlung von Schwellungen aufgrund von Lymphknotenobstruktion. Dabei werden die Lymphknoten oder Lymphbahnen im Hals mit den Venen verbunden, in der Hoffnung, den Abfluss des Liquors zu verbessern.

Im Jahr 2020 war der plastische Chirurg Qingping Xie vom Hangzhou Qiushi Hospital der erste, der diesen Eingriff bei einem Patienten mit Alzheimer-Krankheit durchführte. Xie wirbt nun online für solche Operationen und fordert Menschen in China und im Ausland auf, "mit der Heilung zu beginnen!" Laut einer im Juli im Preprint veröffentlichten Meta-Analyse laufen in China derzeit mehr als zwei Dutzend Studien zu dcLVA-Verfahren, an denen etwa 1 300 Alzheimer-Patienten teilnehmen.

Die bisher größte veröffentlichte dcLVA-Studie wurde im Oktober veröffentlicht: Der Alzheimer-Forscher Jianping Ye und Kollegen von der Universität Zhengzhou berichteten über die Ergebnisse der chirurgischen Behandlung von 41 chinesischen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit. Zur Messung der Liquorentfernung maßen die Forscher die Amyloid- und Tauwerte in Blut und Liquor und stellten bei zwei Dritteln der Patienten drei Monate nach der Operation Verbesserungen fest. Ye sagte, diese positiven Veränderungen hielten auch in späteren Nachfolgestudien an, und er und seine Kollegen berichteten auch über kognitive Verbesserungen.

- sagt Ye.

Die Operationen sind auf Kritik gestoßen, auch von chinesischen Neurochirurgen, die einen Mangel an soliden Beweisen anführen , und viele Experten sind skeptisch gegenüber der Idee, dass Lymphschäden eine Art Lymphödem im Gehirn sind, das rückgängig gemacht werden muss. "Es funktioniert nicht wie ein Klempnersystem", sagt Duan, denn ein Großteil der Funktionsstörungen tritt innerhalb der Astrozyten auf. Roslyn Bill, eine Hirnreinigungsforscherin an der Aston University, fügt hinzu, dass sie ebenfalls bezweifelt, dass das Öffnen des "Wasserhahns" im Nacken einen Großteil der glymphatischen Funktion wiederherstellen würde. "Mechanische Prozesse können natürlich eine Vielzahl von zellulären Wegen einbeziehen", sagt sie, aber niemand hat bisher gezeigt, wie dies geschieht.

Andere sind jedoch sehr neugierig. Bohdan Pomahac, plastischer Chirurg an der Universität Yale, erinnert sich an einen Vortrag von Xie und Kollegen auf einer chirurgischen Konferenz vor einigen Jahren, den er besonders "bizarr" fand. Die Protokolle für die chinesische Forschung seien völlig chaotisch, und auch die meisten der veröffentlichten Studien seien von schlechter Qualität und geringer Relevanz. Doch als immer mehr vielversprechende Ergebnisse eintrafen, stellte Pomahac ein multidisziplinäres Team zusammen, um weitere Forschungen durchzuführen. Derzeit arbeitet er eng mit Forschern der University of Washington zusammen, die die dcLVA-Operation an Tieren durchführen.

Wenn alles gut geht und die staatliche Förderung noch in diesem Monat eintrifft, hofft Pomahac, eine klinische dcLVA-Studie an sorgfältig ausgewählten Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit durchführen zu können.

- sagt der Experte.

Medikamente und Hoffnungen

Bill sagt, dass er sich vorerst keiner dcLVA-Operation unterziehen würde - zumindest solange es keine besseren Beweise gibt. Er wäre jedoch bereit, Medikamente einzunehmen, die sein glymphatisches System auch im Alter reibungslos funktionieren lassen.

Im Jahr 2020 berichteten Bill et al. , dass ein Antipsychotikum namens Trifluoperazin, das die intrazelluläre Bewegung von Aquaporin-4 verhindert, zu dramatischen Verbesserungen in einem Mausmodell des verletzungsbedingten Ödems des zentralen Nervensystems (Schwellung des Gehirns und des Rückenmarks) führte.

Iliff untersucht auch ein altes Medikament, den Alphablocker Prazosin, den sein Team in einer retrospektiven Studie ( ) als potenziell nützlich für die Vorbeugung von Demenz bei Soldatenveteranen, die unter traumabedingten Albträumen leiden, eingestuft hat. Sein Team testet die Auswirkungen des Medikaments auf die glymphatische Funktion und Marker der Alzheimer-Krankheit bei Nagetieren und nicht-menschlichen Primaten (Prazosin ist auch Teil des Versuchscocktails von Hussain und Kollegen). Iliff arbeitet auch mit einem kalifornischen Biotech-Unternehmen, Applied Cognition, an der Entwicklung eines nicht-invasiven Geräts, das die glymphatische Clearance in Echtzeit misst.

"Es gibt noch keinen direkten Beweis dafür, dass eine Ineffizienz des glymphatischen Systems beim Menschen zu Demenz führt", betont Bill. "Aber die Indizien sind stark genug, um einen Versuch mit einer medikamentösen Behandlung zu wagen.