Michael Levin hatte gerade seine Arbeit als Arzt für ansteckende Kinderkrankheiten in London aufgenommen, als er einen dringenden Anruf aus einem Krankenhaus in Malta erhielt. Es war Anfang der 1980er Jahre, und ein kleiner Junge wurde mit den Symptomen einer schweren Infektion eingeliefert, die sich in seinem ganzen Körper ausgebreitet und mehrere Organe und Gewebe geschädigt hatte. Die Ärzte fanden jedoch keine Spur des Erregers. Der Junge wurde schließlich zur weiteren Untersuchung ins Levin-Krankenhaus gebracht, und zur Überraschung des Forschers stellte sich heraus, dass es sich bei dem Erreger um ein weit verbreitetes Bakterium: Mycobacterium fortuitum handelt, das in Wasser und Boden lebt und normalerweise völlig harmlos ist. "Jeder ist diesem Bakterium ausgesetzt, aber kaum jemand erkrankt daran", sagt Levin, der derzeit am Imperial College London arbeitet. Trotz aggressiver Behandlung starb der Patient schließlich.

Dieser Fall wirft eine Reihe von Fragen zu einem Problem auf, das Ärzte schon seit Jahrzehnten beschäftigt: Warum werden manche Menschen durch Infektionen schwer krank, die andere nicht einmal bemerken? Was macht das Immunsystem mancher Menschen anfällig? Und wie könnten sich diese Unterschiede auf die Art und Weise auswirken, wie Ärzte Krankheiten vorbeugen und behandeln?

Die Untersuchungen ergaben, dass der maltesische Junge einen Bruder und einen Cousin hatte, die ebenfalls schwer an Mykobakterien erkrankt waren. Nach jahrelanger Forschung fanden Levin und seine Kollegen schließlich heraus, was die Ursache für die schwere Erkrankung dieser Kinder war: eine genetische Mutation, die den Rezeptor für das Immunmolekül Interferon-γ betrifft. Das Molekül hat unzählige Funktionen, darunter die Regulierung von Entzündungen . Kurz darauf entdeckte ein französisches Forscherteam , dass ähnliche Mutationen für eine seltene schwere Krankheit verantwortlich sind, die durch eine andere Mykobakterienart verursacht wird. Die betreffende Art wurde in abgeschwächter Form auch in einem Impfstoff gegen Tuberkulose verwendet.

Es mag offensichtlich erscheinen, dass Unterschiede im Immunsystem eines jeden Menschen unsere Fähigkeit, Krankheitserreger abzuwehren, beeinflussen können. Aber die Aufdeckung der spezifischen Ursachen dieser Variabilität hat es den Forschern ermöglicht, Wege zur Behandlung - und sogar zur Vorbeugung - von schweren Infektionen zu finden, die zuvor zufällig erschienen, sagt Isabelle Meyts, eine Onkologin und Immunologin, die an der KU Leuven IEIs untersucht.

Diese Entdeckungen haben bereits begonnen, die klinische Praxis zu verändern, indem sie es Ärzten beispielsweise ermöglichen, Patienten genetisch auf relevante Mutationen zu untersuchen oder fehlende Immunfaktoren zu ersetzen. Und die Forscher arbeiten weiter daran, herauszufinden, auf welche Weise genetische Faktoren zu Infektionskrankheiten beitragen. "Es wird immer deutlicher, dass es erbliche Faktoren gibt, die vorhersagen, wer schwere Reaktionen haben wird", sagt Michael Abers, ein Arzt für Infektionskrankheiten am Montefiore Einstein Hospital.

Vom Infektionserreger zum Wirtsorganismus

Die mikrobiologische Krankheitstheorie, die Louis Pasteur im 19. Jahrhundert formulierte, war revolutionär. Die Erkenntnis, dass für das bloße Auge unsichtbare Mikroorganismen Menschen krank machen können, gab den Anstoß für Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit wie bessere Hygiene, Impfungen und antimikrobielle Medikamente, die die Chancen von Menschen, an Infektionskrankheiten zu leiden, drastisch verbesserten.

Doch trotz dieser Maßnahmen erkranken und sterben immer noch Menschen - insbesondere Kinder und ältere Menschen - an Infektionen, die normalerweise vermeidbar oder gut behandelbar sind. Dies deutet darauf hin, dass die Konzentration auf Krankheitserreger bei der Bekämpfung von Infektionskrankheiten nur von begrenzter Wirksamkeit ist. Bereits in den 1950er Jahren hatten einige Forscher auf die Bedeutung des Wirts hingewiesen, insbesondere in Fällen, in denen normalerweise harmlose Mikroben Krankheiten auslösen. Seitdem hat man herausgefunden, dass die Gene des Menschen die wichtigste Determinante für die Anfälligkeit für Infektionen sein können.

Eines der bekanntesten Beispiele für genetische Mutationen, die den Ausgang einer Infektion bestimmen, ist die schwere gemischte Immundefizienz (SCID), eine Erbkrankheit, bei der das Immunsystem nicht funktioniert und die mit Mutationen in mehr als einem Dutzend Genen verbunden ist. Ohne Behandlung führt sie in der Regel zum Tod vor dem zweiten Lebensjahr. Glücklicherweise ist SCID selten und tritt schätzungsweise bei 1 von 50 000 Geburten auf. Vererbte Mutationen, die Probleme mit dem Immunsystem verursachen, sind jedoch viel häufiger. In den letzten Jahrzehnten haben Forscher angeborene Immunschwächezustände entdeckt, die mit mehr als 500 Genen zusammenhängen. Diese Mutationen prädisponieren nicht nur für Infektionskrankheiten, sondern sind auch an anderen Immunstörungen wie Autoimmunerkrankungen und Allergien beteiligt.

Obwohl einige IEI zu einer allgemeinen Anfälligkeit für Krankheitserreger führen können, stellen die meisten von ihnen nur in Bezug auf bestimmte Mikroorganismen ein Risiko dar, wie Mykobakterien, Vogelgrippeviren, Herpes-simplex-Viren und Neisseria meningitidis Bakterien.

"Jede Infektion hat andere Mechanismen. Und es ist nicht verwunderlich, dass unterschiedliche Gene für unterschiedliche Infektionen verantwortlich sind", sagt Steven Holland, ein auf Infektionskrankheiten spezialisierter Arzt an den US National Institutes of Health (NIH). Die Mutationen, die wir bisher identifiziert haben, verursachen in der Regel schwere Erkrankungen, obwohl einige mit wiederkehrenden, milderen Infektionen verbunden sind.

Darüber hinaus gibt es Gene, die die Fähigkeit eines Menschen zur Abwehr von Krankheitserregern verbessern. So macht beispielsweise eine Mutation im Gen, das für den CCR5-Rezeptor auf der Oberfläche der weißen Blutkörperchen kodiert, Menschen resistent gegen HIV (obwohl sie auch das Risiko einer schweren Infektion mit dem West-Nil-Virus erhöht). Und Mutationen im FUT2-Protein-Gen helfen bei der Bekämpfung des Norovirus, einer hoch ansteckenden Magen-Darm-Infektion.

Expandierendes Universum

Im Jahr 2020, auf dem Höhepunkt der COVID-19-Epidemie, war klar, dass einige Infizierte schwer erkranken würden, während andere nur wenige Symptome zeigen würden. Ein großes Konsortium von Wissenschaftlern unter der Leitung des Kinderarztes und Immunologen Jean-Laurent Casanova von der Rockefeller University entdeckte, dass etwa 10 % der Menschen mit schwerem COVID-19 Autoantikörper trugen - abtrünnige Proteine, die sich gegen den eigenen Körper richten. Diese Autoantikörper griffen die Signalmoleküle an, die die Immunantwort mobilisieren, und schwächten so die Abwehrkräfte des Immunsystems.

Es ist noch nicht genau bekannt, warum und wie Autoantikörper gebildet werden. Einige Forscher, darunter Casanova, glauben, dass sie das Ergebnis von vererbten oder erworbenen Mutationen sein könnten. Er und andere haben einige der Mutationen identifiziert, die zu diesen Autoantikörpern führen können, wie z. B. das Fehlen verschiedener Gene, die mit Interferon in Verbindung stehen. Ob diese Mutationen jedoch für die schweren Fälle der Krankheiten verantwortlich sind, bleibt eine Frage.

Die Forscher arbeiten immer noch daran, die komplexe Art und Weise zu verstehen, in der die Genetik zu den Folgen von Infektionen beiträgt. Mutationen machen Menschen nicht immer anfällig: Das Verhalten von IEI kann unvorhersehbar sein. Viele Menschen tragen Mutationen in sich, die mit einer Immunschwäche in Verbindung gebracht werden, ohne jemals deren Auswirkungen zu spüren. Und obwohl die meisten schweren IEI in der Kindheit auftreten, können sie sich über Jahrzehnte hinziehen. In einer Studie, die noch nicht veröffentlicht wurde, identifizierten Meyts und sein Team eine Person mit einer Mutation, die mit einer entzündlichen Erkrankung verbunden ist, die erst nach der SARS-CoV-2-Infektion Symptome entwickelte.

Andere weisen jedoch darauf hin, dass die Genetik nur einen kleinen Teil der Fälle erklärt und dass andere Faktoren wie die Krankheitsgeschichte des Einzelnen, die Umwelt und die Eigenschaften des infektiösen Mikroorganismus ebenfalls eine wichtige Rolle spielen. „Zweifellos spielt die Genetik eine große Rolle beim Verlauf von Infektionen, aber sie ist nicht der einzige Faktor“, sagt Holland. Auch Krankheitserreger passen ihr Genom an, um ihre Wirtsorganismen effizienter infizieren zu können. „Was Infektionskrankheiten so interessant macht, ist, dass in diesem Fall mindestens zwei Genome parallel entwickelt werden“, fügt der Forscher hinzu.

Einige Forscher, darunter Philipp Henneke, Kinderarzt und Immunologe an der Universität Freiburg, glauben, dass die Untersuchung der frühen Immunentwicklung Aufschluss darüber geben kann, warum manche Menschen später anfällig für Infektionskrankheiten sind. Henneke ist an dem deutschen Projekt „Perinatal Development of Immune Cell Topology” (PILOT) beteiligt, dessen Ziel es ist, die Immunentwicklung von Säuglingen während der Schwangerschaft und Geburt sowie in den ersten Lebenswochen zu verfolgen. Die Initiative umfasst mehr als ein Dutzend Forschungsprojekte, die darauf abzielen, den Einfluss einer Reihe von Faktoren zu erforschen, vom zirkadianen Rhythmus bis hin zu Infektionen im frühen Lebensalter.

„Aufgrund genetischer Zusammenhänge lassen sich nur bestimmte Risiken feststellen, aber letztendlich haben wir keine Gewissheit. Wir haben nur Wahrscheinlichkeiten“, sagt Arturo Casadevall, Mikrobiologe und Immunologe an der Johns Hopkins University. „Als Arzt für Infektionskrankheiten habe ich schon 18-Jährige gesehen, die bei bester Gesundheit waren und an der Grippe gestorben sind. Inwiefern unterschieden sie sich von anderen? Das wissen wir noch nicht.“